Ecco come si duplicano le cellule cancerose

 Tracciato, per la prima volta, il percorso molecolare che può indurre le cellule a duplicare eccessivamente il loro genoma, un tratto distintivo delle cellule cancerose. A scoprirlo gli scienziati della Johns Hopkins Medicine, che hanno analizzato cellule umane del seno e del polmone. I risultati, pubblicati su Science, hanno rilevato cos’è che va storto quando un gruppo di molecole ed enzimi innesca e regola il cosiddetto “ciclo cellulare”, il processo ripetitivo di creazione di nuove cellule basato sul materiale genetico delle cellule stesse.

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La scoperta potrebbe avere implicazioni nello sviluppo di terapie per bloccare eventuali anomalie del ciclo cellulare e, secondo i ricercatori, potrebbero fermare la crescita dei tumori. Per replicarsi, le cellule seguono una routine ordinata che inizia con la creazione di una copia del loro intero genoma, seguita dalla separazione delle copie del genoma e, infine, dalla divisione uniforme del DNA replicato in due cellule “figlie”. Le cellule umane hanno 23 coppie di cromosomi, metà dalla madre e metà dal padre, compresi i cromosomi sessuali X e Y, o 46 in totale, ma si sa che le cellule tumorali passano attraverso uno stato intermedio che ha un numero doppio di cromosomi, 92 cromosomi. Come ciò avvenga era finora un mistero.

“Una domanda costante che gli scienziati del settore oncologico si pongono è quella di sapere come fanno i genomi delle cellule tumorali a diventare così maligni”, ha detto Sergi Regot, professore associato di biologia molecolare e genetica presso la Johns Hopkins University School of Medicine. “Il nostro studio sfida le conoscenze fondamentali del ciclo cellulare e ci fa rivalutare le nostre idee su come il ciclo è regolato”, ha continuato Regot. “Le cellule stressate dopo aver copiato il genoma possono entrare in una fase di quiescenza, o senescenza, e correre erroneamente il rischio di copiare nuovamente il proprio genoma”, ha affermato Regot.

In genere e alla fine, queste cellule dormienti vengono spazzate via dal sistema immunitario dopo essere state “riconosciute” come difettose. Tuttavia, a volte, soprattutto con l’avanzare dell’età, il sistema immunitario non riesce a eliminare le cellule. Lasciate sole a vagare nel corpo, le cellule anomale possono replicare nuovamente il loro genoma, rimescolare i cromosomi alla divisione successiva e dare inizio a un cancro. Nel tentativo di individuare i dettagli del percorso molecolare che induce al cancro nel ciclo cellulare, Regot e l’assistente di ricerca, Connor McKenney, che ha guidato il gruppo di scienziati della Johns Hopkins, si sono concentrati sulle cellule umane che rivestono i dotti mammari e il tessuto polmonare in quanto queste cellule si dividono generalmente a un ritmo più rapido rispetto ad altre cellule del corpo, aumentando le opportunità di visualizzare il ciclo cellulare.

Il laboratorio di Regot è specializzato nell’imaging di singole cellule, il che lo rende particolarmente adatto a individuare la piccolissima percentuale di cellule che non entrano nella fase dormiente e continuano a replicare il proprio genoma. Per questo nuovo studio, la squadra di ricerca ha esaminato migliaia di immagini di singole cellule durante la loro divisione cellulare. I ricercatori hanno sviluppato biosensori incandescenti per etichettare enzimi cellulari chiamati chinasi ciclina-dipendenti, o CDK, noti per il loro ruolo nella regolazione del ciclo cellulare. Gli scienziato hanno osservato che una varietà di CDK si attivava in momenti diversi durante il ciclo cellulare.

Dopo aver esposto le cellule a un fattore di stress ambientale, come un farmaco che interrompe la produzione di proteine, una radiazione UV o il cosiddetto stress osmotico, un’improvvisa variazione della pressione dell’acqua intorno alle cellule, i ricercatori hanno notato che l’attività delle CDK 4 e CDK 6 diminuiva. Poi, circa cinque e sei ore dopo, quando le cellule hanno iniziato i preparativi per dividersi, anche la CDK 2 è stata inibita. A quel punto, un complesso proteico, chiamato complesso promotore dell’anafase, o APC, è stato attivato durante la fase appena precedente alla separazione e alla divisione della cellula, una fase chiamata mitosi.

“Nell’ambiente stressato dello studio, l’attivazione dell’APC si è verificata prima della mitosi, mentre di solito si sa che si attiva solo durante la mitosi”, ha spiegato Regot. Circa il 90% delle cellule del seno e del polmone esce dal ciclo cellulare ed entra in uno stato di quiete quando viene esposto a qualsiasi fattore di stress ambientale. Nelle cellule sperimentali, sviluppate dai ricercatori, non tutte le cellule sono diventate tranquille. Il gruppo di ricerca ha osservato che circa il 5-10% delle cellule del seno e del polmone tornava al ciclo cellulare, dividendo nuovamente i cromosomi.

Attraverso un’altra serie di esperimenti, gli scienziati hanno collegato un aumento dell’attività delle cosiddette “protein chinasi”, attivate dallo stress alla piccola percentuale di cellule che superano la fase di quiete e continuano a raddoppiare il proprio genoma. “Sono in corso studi clinici per testare agenti che danneggiano il DNA e farmaci che bloccano le CDK”, ha dichiarato Regot. “È possibile che la combinazione di farmaci spinga alcune cellule tumorali a duplicare due volte il loro genoma e a generare l’eterogeneità che alla fine conferisce resistenza ai farmaci”, ha supposto Regot. “Potrebbero esistere farmaci in grado di bloccare l’attivazione di APC prima della mitosi, così da impedire alle cellule tumorali di replicare due volte il loro genoma e prevenire la progressione dello stadio tumorale”, ha concluso Regot.