Nuove strategie farmacologiche nella gestione dell’ipertensione e delle CVD.

Abstract

L’ipertensione è il principale fattore di rischio globale per mortalità e malattie cardiovascolari, con oltre un miliardo di persone colpite e un controllo pressorio ancora insufficiente. Le Linee Guida ESC 2024 introducono nuovi target pressori e la categoria di “Pressione Elevata”, promuovendo strategie terapeutiche precoci e combinazioni a dose fissa. Accanto alle terapie consolidate, emergono nuove opzioni per scompenso cardiaco e ipertensione resistente, tra cui SGLT2-inibitori, ARNi, finerenone e antagonisti dell’endotelina. Le terapie a RNA, come zilebesiran, aprono prospettive innovative per migliorare aderenza ed efficacia a lungo termine.

Nonostante siano disponibili diversi farmaci antipertensivi efficaci e ben tollerati, l’ipertensione rimane uno dei più importanti fattori di rischio modificabili per la morbilità e la mortalità cardiovascolare (CardioVascular Disease, CVD) e per tutte le cause a livello globale,[1] con una stima di 10 milioni di morti all’anno attribuibili all’alta pressione arteriosa (blood pressure, BP).[2] Permane quindi la necessità di nuove strategie antipertensive più efficaci per colmare i bisogni terapeutici insoddisfatti di questi pazienti.[2]

Il cambio di paradigma nelle Linee Guida 2024-2025

Le Linee Guida ESC 2024 hanno rimosso il termine “arteriosa” dal titolo poiché l’ipertensione può verificarsi anche nelle arterie polmonari, che non sono il fulcro di questo documento.[1] Una modifica importante è la raccomandazione di mirare, nei pazienti in trattamento antipertensivo, a valori di pressione sistolica compresi tra 120 e 129 mmHg, se tollerati.[1] Inoltre, le nuove Linee Guida introducono la categoria “Pressione Elevata”, definita come una pressione sistolica in ambulatorio di 120-139 mmHg o diastolica di 70-89 mmHg.[1] Le Linee Guida delle società cardiologiche americane (American College of Cardiology e American Heart Association) hanno una categorizzazione differente ma, come sottolineano Zanchè e colleghi, in Italia, è ragionevole fare riferimento alle Linee Guida ESC 2024, più adatte al nostro contesto demografico, epidemiologico e sociale.[3] È comunque fondamentale considerare il trattamento dell’ipertensione nel contesto generale della gestione del rischio cardio-nefro-metabolico e modulare l’intensità degli interventi in base alle caratteristiche di ogni paziente.[3]

Strategie terapeutiche consolidate e l’importanza della combinazione

Le cinque classi principali di farmaci, che includono ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), beta-bloccanti, calcio-antagonisti (CCB) e diuretici tiazidici, hanno ridotto efficacemente la pressione e gli eventi cardiovascolari in trial clinici randomizzati.[4] Per la maggior parte dei pazienti con ipertensione confermata (- 140/90 mmHg), salvo specifiche condizioni cliniche, è raccomandato iniziare la terapia con una combinazione di due farmaci insieme a interventi sullo stile di vita.[1,4] Le combinazioni preferite sono un bloccante del sistema renina-angiotensina (RAAS) con un calcio-antagonista o un diuretico.[4] Se la pressione arteriosa non viene controllata con la combinazione iniziale di due farmaci utilizzando la dose massima raccomandata e tollerata dei rispettivi componenti, il trattamento deve essere aumentato a una combinazione di tre farmaci.[4] Le combinazioni in un’unica pillola dovrebbero essere preferite in qualsiasi fase del trattamento per favorire l’aderenza terapeutica.[4]

Inoltre, la combinazione di farmaci appartenenti a classi differenti consente effetti additivi o sinergici, con una maggiore riduzione della BP rispetto all’incremento della dose di un singolo farmaco, limitando i possibili effetti collaterali.[1]

Ipertensione e Scompenso Cardiaco: nuove frontiere

L’ipertensione rappresenta uno dei principali e più comuni fattori di rischio che portano allo sviluppo di insufficienza cardiaca (Heart Failure, HF) attraverso l’intero spettro della frazione di eiezione ventricolare sinistra.[4] Tra le persone della coorte del Framingham Heart Study, il 91% dei pazienti con HF aveva una storia di ipertensione nei 20 anni precedenti.[4] Nei pazienti con ipertensione e HF con frazione di eiezione ridotta (Heart Failure with reduced Ejection Fractio, HFrEF), è raccomandato combinare farmaci con benefici documentati sugli esiti, inclusi ACE-inibitori o ARNi, beta-bloccanti, antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) e inibitori SGLT2.[4] Questi ultimi hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi, il peggioramento dello scompenso cardiaco e la progressione della malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CDK) in pazienti sia diabetici che non diabetici.[2] Questi farmaci abbassano la pressione attraverso una combinazione di effetti, tra cui natriuresi, vasodilatazione e riduzione dell’attività nervosa simpatica.[2]

L’inibitore del recettore dell’angiotensina e della neprilisina (ARNi), sacubitril/valsartan, in trial clinici ha mostrato di ridurre la mortalità e la morbilità per CVD nei pazienti con scompenso cardiaco, un effetto che potrebbe essere stato mediato in parte dall’elevata capacità antipertensiva.[1] In un’analisi post hoc, sacubitril/valsartan ha abbassato la pressione negli adulti con HFpEF e ipertensione resistente.[1]

Una novità rilevante è rappresentata dal finerenone, un Antagonista del Recettore dei Mineralcorticoidi (Mineralcorticoid Receptor Antagonists, MRA) non steroideo, che riduce l’insorgenza di HF e migliora gli esiti (rischio CVD e ospedalizzazione per scompenso) in pazienti con malattia renale cronica e diabete di tipo 2 già in trattamento con bloccanti RAAS.[4,2] A differenza degli MRA steroidei, il finerenone sembra avere una maggiore selettività e capacità di legame al recettore dei mineralcorticoidi.[2] In analisi comparative indirette con spironolattone, finerenone ha mostrato un rischio minore di iperkaliemia ma anche una minore riduzione della BP sistolica.[2] Studi preclinici hanno inoltre evidenziato un potenziale effetto sinergico della combinazione di finerenone ed empagliflozin nel ridurre il danno d’organo mediato dall’ipertensione.[4] Si stanno quindi incoraggiando studi ulteriori su MRA, incluso finerenone, nei pazienti con ipertensione.[1]

Ipertensione Resistente e Antagonisti dell’Endotelina

L’ipertensione resistente (Resistant Hypertension, RH) è stimata colpire il 10-15% dei pazienti trattati e aumenta significativamente il rischio di esiti cardiovascolari avversi, CKD e ictus.[5] La RH è definita quando una strategia terapeutica che include appropriati cambiamenti nello stile di vita e dosi massime tollerate di un diuretico, un bloccante RAS e un calcio-antagonista non riesce ad abbassare i valori pressori al di sotto di 140/90 mmHg.[1] Il sistema dell’endotelina sta emergendo come un importante mediatore nell’ipertensione, con gli antagonisti dei recettori dell’endotelina (Endothelin Receptor Antagonists, ERA) che rappresentano un promettente bersaglio per nuovi antipertensivi.[5] Lo studio clinico più recente e cruciale nella ricerca dei benefici potenziali degli ERA nella RH è lo studio di fase 3 PRECISION sull’antagonista duale aprocitentan.[5] La riduzione della BP associata ad aprocitentan è stata particolarmente pronunciata nei pazienti di età superiore ai 75 anni, di etnia afro-americana e in quelli con diabete e CKD avanzata.[5] Questo farmaco rappresenta pertanto una nuova possibile opzione terapeutica efficace in popolazioni storicamente difficili da trattare.[5]

Terapie basate sull’RNA e prospettive future

Le terapie basate sull’RNA, come i piccoli RNA interferenti (small interfering RNA, siRNA), rappresentano un approccio terapeutico promettente.[4] Zilebesiran, il primo siRNA antipertensivo della sua classe, inibisce specificamente la sintesi dell’angiotensinogeno nel fegato, bloccando di conseguenza la cascata RAAS a valle con potenziali effetti antipertensivi.[4] Studi di fase 1 hanno mostrato che una singola dose sottocutanea di zilebesiran può ridurre i livelli di angiotensinogeno sierico e la pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore per un periodo fino a 6 mesi.[1,4] Trasformare un trattamento giornaliero multi-pillola in una singola iniezione sottocutanea ogni sei mesi potrebbe mitigare la comune mancata aderenza al trattamento.[2] Altre strategie in fase di studio includono gli inibitori della sintesi dell’aldosterone, come il baxdostrat e il lorundrostat, che hanno ridotto significativamente la pressione in pazienti con ipertensione non controllata in studi di fase 2.[1]

In conclusione, il controllo della BP con le terapie antipertensive è indubbiamente cruciale per prevenire gli eventi cardiovascolari.[4] Allo stesso tempo, emerge dalle Linee Guida come la telemedicina, l’approccio multidisciplinare e l’assistenza infermieristica, così come l’automonitoraggio del paziente, possano aiutare nel raggiungere il controllo della BP in diversi contesti sanitari.[1]

Referenze:

1. McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, et al; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J. 2024 Oct 7;45(38):3912-4018. doi: 10.1093/eurheartj/ehae178. Erratum in: Eur Heart J. 2025 Apr 7;46(14):1300. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf031. Erratum in: Eur Heart J. 2025 Dec 1;46(45):4949. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf6 59. PMID: 39210715.
2. Schinzari F, Montenero R, Cardillo C, et al. Emerging Pharmacological Approaches for the Treatment of Arterial Hypertension. Biomedicines. 2025 Mar 25;13(4):790. doi: 10.3390/biomedicines13040790. PMID: 40299361; PMCID: PMC12024671.
3. Zanchè A, D’Ambrosio G, Villani C, et al. Dalle nuove Linee Guida sulla gestione dell’ipertensione arteriosa al calcolo del rischio cardiovascolare totale. Rivista SIMG 2025; 32 (05):12-18.
4. Gallo G, Savoia C. Hypertension and Heart Failure: From Pathophysiology to Treatment. Int J Mol Sci. 2024 Jun 17;25(12):6661. doi: 10.3390/ijms25126661. PMID: 38928371; PMCID: PMC11203528. Manickavasagar R, Krishnan A, Azzam O, et al. Endothelin Receptor Antagonists for the Treatment of Hypertension: Recent Data from Clinical Trials and Implementation Approach. Curr Cardiol Rep. 2025 Jul 2;27(1):106. doi: 10.1007/s11886- 025-02262-3. PMID: 40601167; PMCID: PMC12222408.

5. 5. Manickavasagar R, Krishnan A, Azzam O, et al. Endothelin Receptor Antagonists for the Treatment of Hypertension: Recent Data from Clinical Trials and Implementation Approach. Curr Cardiol Rep. 2025 Jul 2;27(1):106. doi: 10.1007/s11886- 025-02262-3. PMID: 40601167; PMCID: PMC12222408.