La sessione inaugurale del simposio, moderata dal Dr. Jonathan Chan, ha posto al centro del dibattito la prospettiva del paziente e del caregiver, ricordando come il valore delle innovazioni terapeutiche debba essere valutato non solo alla luce dei risultati clinici, ma anche del loro impatto sulla vita quotidiana delle persone con malattia di Alzheimer.⁴ Una paziente con malattia di Alzheimer nelle fasi iniziali ha raccontato di aver percepito i primi sintomi come una sorta di "invecchiamento accelerato" del cervello, caratterizzato da dimenticanze sempre più frequenti e da una crescente difficoltà nello svolgere attività cognitive abituali, come completare cruciverba o sudoku.[4] Determinata a comprendere la propria condizione e a rimanere informata sulle possibili prospettive terapeutiche, ha iniziato a seguire con attenzione gli sviluppi della ricerca scientifica già prima che le nuove terapie fossero disponibili.[4] Suo marito, care partner della paziente, ha descritto quanto sia stato inizialmente spontaneo attribuire questi cambiamenti al normale processo di invecchiamento, sottolineando come questa interpretazione possa ritardare il riconoscimento della malattia e l'accesso a una valutazione specialistica.[4]

L'esperienza della coppia ha introdotto uno dei temi centrali dell'intero simposio: l'importanza di identificare precocemente i pazienti candidabili alle terapie modificanti la malattia.[4] Come discusso successivamente nel corso della sessione, tali trattamenti sono infatti destinati ai pazienti nelle fasi iniziali della malattia, mentre una diagnosi tardiva può precluderne l'accesso.[4] In questo contesto, gli speaker hanno evidenziato come il principale obiettivo clinico non sia quello di ottenere una guarigione, bensì di guadagnare tempo, rallentando il declino cognitivo e funzionale per consentire ai pazienti di mantenere più a lungo la propria autonomia, continuare a svolgere le attività significative della vita quotidiana e condividere più tempo di qualità con i propri familiari.[4]

TRAILBLAZER-ALZ 2: evidenze cliniche e trattamento guidato dalla clearance dell’amiloide

I risultati dello studio registrativo di fase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2 hanno consolidato le evidenze sull'efficacia di donanemab nel rallentare la progressione clinica della malattia di Alzheimer sintomatica precoce.[5,6] Lo studio ha arruolato 1.736 partecipanti con deterioramento cognitivo lieve (MCI) o demenza lieve dovuti alla malattia di Alzheimer, stratificati in base al carico di tau valutato mediante PET.[6] L'endpoint primario, misurato attraverso la scala integrata iADRS (Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale), che combina parametri cognitivi e funzionali, ha evidenziato un rallentamento del declino del 35,1% nei pazienti con livelli di tau bassi o intermedi e del 22,3% nella popolazione complessiva dopo 76 settimane di trattamento.[6] Anche gli endpoint secondari hanno confermato un beneficio clinico significativo, con un rallentamento del 36% del peggioramento misurato mediante la Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR-SB) nella popolazione con tau basso-intermedio.[6]

Un elemento distintivo dell'approccio terapeutico con donanemab è rappresentato dalla possibilità di interrompere il trattamento dopo il raggiungimento della clearance delle placche amiloidi, documentata mediante PET.[5] Durante il simposio è stato evidenziato come questo modello di trattamento "target-based" rappresenti un elemento distintivo rispetto ad altre strategie terapeutiche: circa la metà dei pazienti raggiunge la clearance amiloide (definita come <11 Centiloid) entro i primi 12 mesi di terapia e oltre il 75% entro 18 mesi.[4,5] Una volta raggiunto questo obiettivo biologico, il trattamento può essere sospeso, consentendo di personalizzare la durata della terapia in funzione della risposta del singolo paziente.[4,5]

Gestione della sicurezza: prevenzione e monitoraggio delle ARIA

La gestione delle anomalie dell'imaging correlate all'amiloide (Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA) ha rappresentato uno dei principali temi di discussione del simposio, con particolare attenzione alle strategie di prevenzione, monitoraggio e gestione nella pratica clinica.[4,5] Nello studio registrativo TRAILBLAZER-ALZ 2, le ARIA di tipo edematoso (ARIA-E) sono state osservate in circa il 24% dei pazienti trattati con donanemab; nella maggior parte dei casi si sono presentate in forma asintomatica o con sintomi lievi e sono risultate generalmente transitorie, grazie al monitoraggio previsto dal protocollo.[6]

Le strategie per migliorare ulteriormente il profilo di sicurezza sono state approfondite nello studio TRAILBLAZER-ALZ 6, che ha valutato un regime di titolazione più graduale di donanemab (350 mg, 700 mg, 1050 mg e successivamente 1400 mg). Questo approccio ha ridotto l'incidenza delle ARIA-E dal 23,7% al 13,7%, mantenendo una capacità di rimozione dell'amiloide e un profilo farmacocinetico sovrapponibili al regime standard.[7]

Un aspetto particolarmente interessante emerso dalla discussione riguarda l'esperienza dei centri che hanno già introdotto donanemab nella pratica clinica.[4] Gli speaker hanno riferito di osservare un'incidenza delle ARIA apparentemente inferiore rispetto a quella riportata negli studi registrativi, ipotizzando che questo possa essere attribuito a una più rigorosa selezione dei pazienti, al controllo ottimale dei fattori di rischio vascolare e all'impiego sistematico della risonanza magnetica con sequenze SWI (Susceptibility Weighted Imaging) per identificare le microemorragie cerebrali al basale ed escludere dal trattamento i pazienti con un carico superiore a quattro microemorragie.[4]

Le Appropriate Use Recommendations sottolineano inoltre l'importanza di un programma strutturato di monitoraggio mediante risonanza magnetica, raccomandando controlli prima della 2ª, 3ª, 4ª e 7ª infusione, oltre a un'attenta informazione del paziente sui possibili sintomi associati alle ARIA.[5]Durante il simposio è stato inoltre evidenziato il valore pratico della Medical Alert Card, che accompagna il paziente durante il trattamento e consente al personale sanitario coinvolto nelle emergenze di identificare rapidamente la terapia in corso e le relative precauzioni, inclusa la controindicazione alla trombolisi endovenosa nei pazienti trattati con anticorpi anti-amiloide.[4,5]

Dalla sperimentazione alla pratica clinica: le evidenze del mondo reale

L'ultima parte del simposio, coordinata dal Prof. Craig Ritchie, ha affrontato le principali sfide legate all'integrazione delle terapie anti-amiloide nei percorsi assistenziali, evidenziando l'importanza di modelli organizzativi multidisciplinari in grado di garantire appropriatezza, sicurezza e tempestività del trattamento.⁴ I primi dati provenienti dalla pratica clinica, tra cui l'esperienza del Centro per l'Alzheimer e le Demenze (CARD) dell'IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, suggeriscono che l'implementazione di donanemab sia realizzabile e sicura quando inserita in percorsi altamente strutturati e gestita da team multidisciplinari dedicati.[1,2]

Nella coorte italiana descritta da Agosta e collaboratori, circa il 75% dei pazienti trattati con donanemab ha raggiunto la negatività della PET amiloide entro sei mesi dall'inizio della terapia, confermando la rapidità della rimozione dell'amiloide osservata negli studi clinici.[1]L'esperienza del centro ha inoltre evidenziato come l'efficacia e la sicurezza del trattamento richiedano una stretta collaborazione tra neurologi, neuroradiologi, medici nucleari, neuropsicologi e personale infermieristico specializzato, assicurando un'attenta gestione dell'intero percorso assistenziale, dalla selezione dei pazienti al monitoraggio durante il trattamento.[1,2]

In questo contesto, i biomarcatori plasmatici sono destinati ad assumere un ruolo sempre più rilevante come primo livello di valutazione dei pazienti con sospetta malattia di Alzheimer, consentendo di identificare con maggiore accuratezza i soggetti da indirizzare agli approfondimenti diagnostici mediante PET o analisi del liquido cerebrospinale nei casi in cui sia necessario confermare la presenza della patologia amiloide.[2,3] Come sottolineato nel corso del simposio, la sfida dei prossimi anni non sarà rappresentata soltanto dalla disponibilità di nuove terapie, ma anche dalla capacità dei sistemi sanitari di ridurre il tempo che intercorre tra l'identificazione dei pazienti eleggibili e l'avvio del trattamento, così da offrire il massimo beneficio clinico nelle fasi iniziali della malattia.[2,4]

Conclusioni

L'AAIC 2026 ha confermato che la gestione della malattia di Alzheimer sta entrando in una nuova fase, caratterizzata dall'integrazione tra diagnosi biologica precoce, terapie modificanti la malattia e modelli assistenziali sempre più strutturati.[1-6] In questo contesto, donanemab rappresenta una delle principali innovazioni terapeutiche disponibili per i pazienti nelle fasi iniziali della malattia, a condizione che siano identificati tempestivamente e inseriti in percorsi clinici appropriati.[1,2,5]

Le evidenze presentate durante il simposio hanno inoltre sottolineato come il beneficio delle nuove terapie non dipenda esclusivamente dall'efficacia del trattamento, ma anche dalla capacità dei sistemi sanitari di integrare biomarcatori, competenze multidisciplinari e un attento coinvolgimento di pazienti e caregiver.[4,5] Trasformare le evidenze scientifiche in pratica clinica significa infatti offrire alle persone con malattia di Alzheimer l'opportunità di preservare più a lungo le proprie funzioni cognitive e l'autonomia nelle attività quotidiane, mantenendo al centro del percorso di cura la qualità di vita e i bisogni individuali.[1,2,4]

Bibliografia:

1. Agosta F, et al. Real-world implementation of lecanemab and donanemab in an Italian memory center: a 1-year experience. Alzheimers Res Ther. 2026;18:96.
2. Filippi M, et al. Anti-amyloid therapies and the transformation of Alzheimer's care pathways: early lessons from the frontline. Lancet Reg Health Eur. 2026;64:101609.
3. Hansson O, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease. Nat Aging. 2023;3:535-562.
4. Eli Lilly and Company. From Evidence to Life: A Clinical and Human Perspective in Early Alzheimer's Disease. Symposium introduction transcript. June 2026.
5. Rabinovici GD, et al. Donanemab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis. 2025;12(5):100150.
6. Sims JR, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512-527.
7. Wang H, et al. Modified titration of donanemab reduces ARIA risk and maintains amyloid reduction. Alzheimers Dement. 2025;21(4):e70062.