Tumore mammario e biomarker: la valutazione combinata di FAS e CD8

La risposta immunitaria locale è da decenni al centro di numerosi studi sul carcinoma mammario. Nonostante le evidenze sul valore prognostico della misurazione dei linfociti infiltranti il tumore (TILs), soprattutto nel tumore mammario ER negativo, HER2 negativo o triplo negativo (TNBC), i risultati non si sono tradotti in modifiche nella pratica clinica. È altrettanto noto che i TILs potrebbero non assolvere il loro compito nel tessuto tumorale.

Uno dei fattori maggiormente studiati è l’HLA di classe I in quanto risulta spesso downregolato nel carcinoma mammario. Un’altra proteina che ha suscitato un notevole interesse per il suo coinvolgimento nel funzionamento delle cellule T è il recettore di superficie FAS.

Quest’ultimo è ampiamente espresso nei tessuti normali ed è un nodo cruciale tra l’immunità mediata dalle cellule T e l’induzione dell’apoptosi. Quando le cellule T citotossiche legano le loro cellule bersaglio, producono una elevata quantità di FAS-ligando (FASL) che, successivamente, si lega al recettore FAS sulle cellule bersaglio, attivando così la cascata caspasica fino alla morte apoptotica. È stato dunque ipotizzato che la downregolazione di FAS sia un meccanismo tumorale di evasione della risposta immunitaria mediata dalle cellule T e che FAS e FASL sulle cellule tumorali, possano essere usati come marcatori prognostici clinici nel tumore mammario.

Diversi studi hanno validato il valore prognostico del rapporto FASL/FAS, mostrando una forte associazione tra l’alto valore del rapporto ed una prognosi peggiore, ma è fortemente improbabile che si possa stabilire il decorso clinico della malattia in base ai TILs nel tumore primario.

Lo studio si è proposto quindi di:

• valutare l’espressione di FAS in differenti tipi di tumore per spiegare le variazioni dei valori prognostici dei TILs;
• analizzare l’espressione di FAS come un marcatore prognostico nel tumore al seno, in generale e nei sottotipi;
• studiare il valore prognostico del CD8 in presenza o in assenza dell’espressione di FAS.

È stato quindi valutato il valore prognostico di FAS, sia come un biomarcatore indipendente sia in relazione alla presenza di cellule T CD8 positive.

Lo studio di coorte ha coinvolto 667 pazienti con tumore mammario dal 1997 al 2009. Sono state accuratamente valutate:

• la percentuale di cellule tumorali positive a FAS
• l’espressione di FAS mediante saggi immunoistochimici
• il numero di cellule infiltranti CD8 positive e la sua rilevanza prognostica associata all’espressione di FAS usando un’analisi di sopravvivenza stratificata.

Per la prima volta lo studio riporta l’espressione differenziale di FAS tra diversi tumori con differenti sottotipi recettoriali: in TNBC, FAS risulta mediamente espresso nel 49% delle cellule tumorali, mentre i sottotipi ER positivi hanno mostrato una media di espressione di FAS del 16-20%.

Nell’intera coorte FAS è stato identificato come un marcatore prognostico importante per quanto riguarda le ricorrenze ma un marcatore dalla significatività borderline per la sopravvivenza complessiva. I TILs CD8 positivi si sono mostrati prognostici ad alti livelli di espressione di FAS in tumori ER negativi.

FAS sembra comportarsi quindi come un marker prognostico indipendente per la sopravvivenza senza ricorrenze del tumore mammario, nonostante mostri  un’ampia variazione dei livelli di espressione nei diversi tipi cellulari. Gli effetti prognostici di TILs CD8 positivi nei tumori ER-negativi sono risultati rilevanti solo per tumori con un alta espressione di FAS. È stato quindi dimostrato che nei tumori ER-negativi, l’espressione di FAS è necessaria per l’effetto prognostico dei TILs.

Fonte:

Erik J. Blok et al. Combined evaluation of the FAS cell surface death receptor and CD8+ tumor infiltrating lymphocytes as a prognostic biomarker in breast cancer. Oncotarget; 2017; 5.