Il carcinoma epiteliale dell’ovaio rappresenta uno dei tumori ginecologici più comuni con un incidenza di 3-12/100000 donne all’anno. Purtroppo però nella maggior parte dei casi viene diagnosticato solo ad uno stadio avanzato, quando cioè le cellule potrebbero già aver sviluppato la capacità di resistere ai trattamenti e di metastatizzare. L’identificazione dei potenziali meccanismi regolatori responsabili dei cambiamenti proteomici in queste cellule tumorali è fondamentale per individuare biomarcatori diagnostici e bersagli terapeutici. L Zhao et al. hanno sviluppato un approccio computazionale e sperimentale per individuare e studiare i fattori di trascrizione implicati nei cambiamenti dell’espressione genica osservati in questo tipo di tumore.

L’analisi computazionale ha selezionato STAT 4 come fattore coinvolto nel processo di metastatizzazione del carcinoma ovarico. Questa molecola è un membro della famiglia di attivatori della trascrizione ed è richiesto per diverse funzioni biologiche, come il differenziamento delle cellule immunitarie Th1 e la produzione di interferone. Differentemente dagli altri componenti della famiglia, STAT 4 è espresso solo nelle cellule ematopoietiche e risulta disregolato in condizioni patologiche. Ad ogni modo il ruolo di STAT 4 nella carcinogenesi ovarica e i meccanismi molecolari sottostanti sono ancora sconosciuti.

Lo sviluppo tumorale è il frutto di uno scambio di informazioni tra le cellule tumorali e il microambiente tumorale. Oltre alle cellule tumorali infatti ci sono altri tipi cellulari come i fibroblasti associati al tumore (CAF) che contribuiscono allo sviluppo e alla progressione del tumore attraverso la secrezione di fattori di crescita, promuovendo l’infiammazione, l’angiogenesi ed il rimodellamento della matrice extracellulare. Comunque non è noto il preciso ruolo di CAF nella patogenesi del cancro ovarico.

Nello studio qui riportato si analizza per la prima volta il ruolo regolatorio di STAT 4 nella metastatizzazione del carcinoma ovarico attraverso l’attivazione di CAF.

É stata così osservata un’overespressione di STAT 4 attivo nelle cellule epiteliali di cancro ovarico associata ad una prognosi peggiore per i pazienti caratterizzata da metastasi. Benché STAT 4 sia coinvolto nella metastatizzazione del tumore epiteliale ovarico  inducendo la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT)  delle cellule tumorali in vivo, tale fattore non è in grado di promuovere EMT in vitro. Ciò suggerisce che STAT 4 medi il processo EMT sfruttando le interazioni cancro-stroma. Altre analisi funzionali hanno rilevato che l’overespressione di STAT 4 induca i fibroblasti e le cellule staminali mesenchimali, derivate dal tessuto adiposo e dal midollo osseo, ad assumere le caratteristiche di CAF grazie ad un fattore derivato dal tumore denominato Wnt7a. D’altra parte CAF produce fattori pro-infiammatori all’interno del microambiente tumorale in grado di promuovere il processo metastatico tumorale attraverso il programma EMT.

I dati riportati nello studio supportano, dunque, l’idea di una fine regolazione da parte di STAT 4 della metastatizzazione del tumore ovarico basata sull’attivazione di CAF mediata da Wnt7a.

Riassumendo, gli autori suggeriscono che STAT 4 sia un fattore chiave nella promozione del processo metastatico poiché contribuisce allo sviluppo delle cellule CAF che preparano il microambiente alla diffusione del tumore.

Fonte:

L Zhao et al. An integrated analysis identifies STAT4 as a key regulator of ovarian cancer metastasis. Oncogene (2017) 36, 3384–3396.