Ue approva Beovu® (brolucizumab), farmaco anti-VEGF di nuova generazione

Novartis ha annunciato che la Commissione europea (CE) ha approvato brolucizumab soluzione iniettabile per il trattamento della degenerazione maculare senile essudativa (wAMD). Brolucizumab è il primo farmaco anti-VEGF approvato dalla UE a dimostrare una superiorità rispetto ad aflibercept nella risoluzione dei fluidi retinici (IRF/SRF), un indicatore chiave dell’attività di malattia (endpoint secondari)1,5. Nei pazienti con wAMD idonei, brolucizumab offre inoltre la possibilità di iniziare la terapia con un intervallo di dosaggio di tre mesi subito dopo la fase di carico1,5. La decisione di EMA è applicabile a tutti i 28 Stati Membri dell’Unione Europea, oltre a Regno Unito, Islanda, Norvegia e Liechtenstein.

"Attualmente i pazienti con AMD essudativa, che sono per buona parte anziani, incontrano spesso notevoli difficoltà nella gestione della malattia. Riteniamo che brolucizumab – con la sua capacità di risoluzione dei fluidi retinici – apporti un grande valore terapeutico, che aiuterà i medici a ottimizzare i trattamenti in base all’attività di malattia", ha dichiarato Marie-France Tschudin, Presidente di Novartis Pharmaceuticals. "Grazie all’approvazione di questa innovativa terapia biologica, Novartis continua a reimmaginare la medicina per le persone che soffrono di wAMD".

La wAMD è una malattia degenerativa cronica della vista, causata dal VEGF, una proteina il cui eccesso favorisce la crescita di vasi sanguigni anomali sotto la macula (l’area della retina responsabile di una nitida visione centrale)6,7 . Il fluido che fuoriesce da questi neovasi altera la normale struttura retinica compromettendo la visione17. Inibendo il VEGF, brolucizumab è concepito per sopprimere la crescita di vasi sanguigni anormali e la potenziale fuoriuscita di liquido nella retina5. Pagina 2 di 4

La malattia è una delle principali cause di grave perdita della vista e di cecità nelle persone di età superiore ai 65 anni: colpisce infatti oltre 20 milioni di persone in tutto il mondo3,4,8, delle quali circa 1,7 milioni risiedono in Europa. I primi sintomi di wAMD includono una visione sfocata o ondulata7, con la progressione della malattia i pazienti perdono la visione centrale e non riescono quindi a vedere bene gli oggetti situati direttamente davanti a loro7.

L’approvazione europea si basa sui risultati degli studi clinici di fase III HAWK e HARRIER, nel corso dei quali brolucizumab ha soddisfatto il suo endpoint primario, dimostrando guadagni visivi (BCVA, best-corrected visual acuity) non inferiori ad aflibercept a un anno (settimana 48)1,5 e mantenendo il risultato anche a due anni1,5.

Brolucizumab ha inoltre ottenuto risultati migliori di aflibercept negli endpoint secondari correlati al fluido1,5: un numero significativamente inferiore di pazienti presentava fluido intra-retinico (IRF, intra-retinal fluid) e/o fluido sotto-retinico (SRF, sub-retinal fluid), rispettivamente 31% per brolucizumab 6 mg vs 45% per aflibercept in HAWK; 26% vs 44% in HARRIER a un anno1,5,10. Inoltre, brolucizumab ha dimostrato superiore capacità di ridurre lo spessore retinico (CST, central subfield thickness) – un altro indicatore di malattia. Le differenze osservate alla settimana 16 e ad un anno sono state mantenute a due anni1,5. In entrambi gli studi, con brolucizumab, il 30% in meno dei pazienti (rispetto a aflibercept) presentava segni di attività di malattia già dalla settimana 1611.

In HAWK e HARRIER, oltre la metà dei pazienti (rispettivamente 56% e 51%), ha mantenuto una frequenza di iniezioni di tre mesi per un anno1,5. I pazienti rimanenti sono stati trattati con una frequenza di due mesi1,5.

"L’approvazione odierna rappresenta un passo avanti per i pazienti in Europa che sono alla ricerca di una nuova opzione terapeutica che li aiuti a conservare la vista – e quindi l’autonomia – più a lungo", ha dichiarato Christina Fasser, Presidente di Retina International. "Questo potrebbe davvero aiutare a semplificare la vita non solo dei pazienti, ma anche di coloro che se ne prendono cura".

Nell’ottobre 2019 Novartis ha ricevuto l’approvazione dalla US Food and Drug Administration per brolucizumab nel trattamento della wAMD12. Nel gennaio 2020 brolucizumab ha ricevuto anche l’approvazione della Swissmedic elvetica e della TGA australiana per il trattamento della wAMD. Novartis è impegnata a rendere disponibile brolucizumab ai pazienti in tutto il mondo; attualmente, ulteriori procedure normative di registrazione sono infatti in corso in Canada, Giappone e Brasile.

Brolucizumab

Brolucizumab (noto anche come RTH258) è il più avanzato frammento anticorpale umanizzato a singola catena (scFv1,7, single-chain antibody fragment)5,13. I frammenti anticorpali a singola catena sono molto studiati nello sviluppo dei farmaci per le loro piccole dimensioni, l’ottima penetrazione tissutale, la rapida eliminazione dalla circolazione sistemica e le loro caratteristiche posologiche13-15.

L’innovativa struttura produce una piccola molecola (26 kDa) dotata di una potente inibizione ed elevata affinità a tutte le isoforme VEGF-A14. La molecola brolucizumab è stata ingegnerizzata per ottenere la più alta concentrazione di farmaco, fornendo un maggior numero di siti di legame attivi rispetto ad altri anti-VEGF5,13. Negli studi preclinici, brolucizumab ha dimostrato efficacia nell’inibire l’attivazione dei recettori VEGF attraverso la prevenzione dell’interazione ligando-recettore14-16. L’aumento del pathway VEGF è associato ad angiogenesi oculare patologica e a edema retinico17. L’inibizione del pathway VEGF ha dimostrato di inibire la crescita delle lesioni neovascolari e di sopprimere la proliferazione delle cellule endoteliali e la permeabilità vascolare17.

Gli studi clinici HAWK and HARRIER

Con oltre 1800 pazienti in 400 centri in tutto il mondo, HAWK (NCT02307682) e HARRIER (NCT02434328) sono i primi e unici studi clinici globali testa a testa condotti in pazienti con AMD essudativa che hanno dimostrato in modo prospettico l’efficacia di brolucizumab alla settimana 48, utilizzando un innovativo regime q12w/q8w, con una maggioranza di pazienti nel regime q12w subito dopo la fase di carico5. Entrambi sono studi multicentrici, prospettici, randomizzati, a doppio cieco, della Pagina 3 di 4

durata di 96 settimane, ed entrambi fanno parte dello sviluppo clinico di fase III di brolucizumab5. Gli studi sono stati concepiti per confrontare l’efficacia e la sicurezza delle iniezioni intravitreali di brolucizumab 6 mg (HAWK e HARRIER) e 3 mg (solo HAWK) rispetto ad aflibercept 2 mg nei pazienti con wAMD5.

La degenerazione maculare senile essudativa (wAMD)

Con una stima di 20 milioni di persone colpite in tutto il mondo, la wAMD è la causa principale di grave perdita della vista e cecità legale nelle persone sopra i 65 anni in Nord America, Europa, Australia e Asia3,4,8. La wAMD insorge quando sotto la macula – l’area della retina responsabile di una nitida visione centrale – si formano e proliferano vasi sanguigni anomali7,18,19. Questi vasi sanguigni sono fragili e perdono liquido e sangue, disgregando la normale architettura retinica e compromettendo la visione7,18,19.

I primi sintomi di wAMD includono visione distorta (o metamorfopsia) e difficoltà a vedere gli oggetti chiaramente20. Una rapida diagnosi e un intervento tempestivo sono essenziali19. Con la progressione della malattia i danni alle cellule aumentano, riducendo ulteriormente la qualità della visione7. Questo può determinare una completa perdita della visione centrale lasciando il paziente incapace di leggere, guidare o riconoscere volti familiari, e privandolo potenzialmente della sua indipendenza7,21. In assenza di trattamento, la vista può deteriorarsi rapidamente22.

Bibliografia:

1. BEOVU [summary of product characteristics] Basel, Switzerland. Novartis: 2020.

2. Varano M, et al. Current barriers to treatment for wet age-related macular degeneration (wAMD): findings from the wAMD patient and caregiver survey. Clin Ophthalmol. 2015;9:2243–2250.

3. Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and met analysis. Lancet Glob Health. 2014;2:106-16.

4. Singer M. Advances in the management of macular degeneration. F1000Prime Rep. 2014;6:29.

5. Dugel P, Koh A, Ogura Y, et al; HAWK and HARRIER Study Investigators. HAWK and HARRIER: Phase 3, multicenter, randomized, double-masked trials of brolucizumab for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2020;127(1):72-84.

6. Qazi Y, et al. Mediators of ocular angiogenesis. J. Genet. 2009;88(4):495-515.

7. National Eye Institute. Facts About Age-Related Macular Degeneration. Disponibile all’indirizzo https://nei.nih.gov/health/maculardegen/armd_facts (link esterno). Ultimo accesso gennaio 2020.

8. Schmidt-Erfurth U, et al. Guidelines for the management of neovascular age-related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Br J Ophthalmol. 2014;98:1144-1167.

9. European Society for Retinal Specialists (EURETINA). Retinal Diseases in Europe: Prevalence, Incidence, and Healthcare Needs. Disponibile all’indirizzo: https://www.euretina.org/downloads/EURETINA_Retinal_Diseases.pdf. Ultimo accesso gennaio 2020.

10. Arnold J, et al. The role of sub-retinal fluid in determining treatment outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration--a phase IV randomised clinical trial with ranibizumab: the FLUID study. BMC Ophthalmol. 2016;143(4):679-680.

11. Data on file. RTH258 Core Data Sheet. Novartis; 2019.

12. BEOVU [prescribing information] East Hanover, NJ. Novartis: 2019.

13. Nimz EL, et al. Intraocular and systemic pharmacokinetics of brolucizumab (RTH258) in nonhuman primates. The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) annual meeting. 2016. Abstract 4996.

14. Escher D, et al. Single-chain antibody fragments in ophthalmology. Oral presentation at EURETINA congress. 2015. Abstract.

15. Gaudreault J, et al. Preclinical pharmacology and safety of ESBA1008, a single-chain antibody fragment, investigated as potential treatment for age related macular degeneration. ARVO Annual Meeting abstract. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:3025. https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2354604 (link esterno). Ultimo accesso gennaio 2020.

16. Tietz J, et al. Affinity and Potency of RTH258 (ESBA1008), a Novel Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor A for the Treatment of Retinal Disorders. IOVS. 2015; 56(7):1501.

17. Kim R. Introduction, mechanism of action and rationale for anti-vascular endothelial growth factor drugs in age-related macular degeneration. Indian J Ophthalmol. 2007;55(6):413-415.

18. World Health Organization. Priority eye diseases: Age-related macular degeneration. Disponibile all’indirizzo https://www.who.int/blindness/causes/priority/en/index7.html (link esterno). Ultimo accesso gennaio 2020.

19. NHS Choices. Macular Degeneration. Disponibile all’indirizzo https://www.nhs.uk/Conditions/Macular-degeneration/Pages/Introduction.aspx (link esterno). Ultimo accesso gennaio 2020.

20. Healthline. What is metamorphopsia? Disponibile all’indirizzo https://www.healthline.com/health/metamorphopsia (link esterno). Ultimo accesso gennaio 2020.

21. Mitchell J, Bradley C. Quality of life in age-related macular degeneration: a review of the literature. Health Qual Life Outcomes. 2006;4:97.

22. van Lookeren Campagne M, et al. Mechanisms of age-related macular degeneration and therapeutic opportunities. J Pathol. 2014; 232(2):151-64. doi: 10.1002/path.4266.