Eventi arteriosi, tromboembolia venosa, trombocitopenia e sanguinamento dopo la vaccinazione con Oxford-AstraZeneca

All'inizio di aprile 2021, la pandemia covid-19 ha colpito più di 130 milioni di persone in tutto il mondo e 2,8 milioni sono morte. I vaccini rappresentano lo strumento più potente per controllare la pandemia. Attualmente, quattro vaccini sono approvati per l'uso contro il covid-19 nell'Unione Europea e questi sono prodotti da Pfizer-BioNTech (Comirnaty), Moderna, Oxford-AstraZeneca (Vaxzevria),  e, più recentemente, Janssen.  In ampi studi randomizzati controllati, questi vaccini hanno mostrato un'efficacia dal 66% al 95% contro il covid-19 sintomatico. 

Da inizio a metà marzo 2021, la vaccinazione contro covid-19 con il vaccino Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S è stata sospesa in diversi paesi europei a causa di segnalazioni spontanee di eventi tromboembolici gravi e talvolta fatali tra le persone vaccinate. Secondo una dichiarazione dell'Agenzia europea per i medicinali, 30 casi di eventi tromboembolici prevalentemente venosi erano stati segnalati entro il 10 marzo 2021 tra i circa cinque milioni di destinatari di ChAdOx1-S in Europa all'epoca.

L'EMA ha successivamente affermato che "Il numero di eventi tromboembolici nelle persone vaccinate non è superiore al numero osservato nella popolazione generale". Gli eventi avversi potrebbero, tuttavia, essere sostanzialmente sottostimati se basati solo sulla segnalazione spontanea di eventi avversi. Inoltre, dall'inizio di marzo 2021, un numero crescente di segnalazioni di casi da Austria, Norvegia, Danimarca, Germania, Regno Unito e altri paesi ha suggerito una sindrome trombotica potenzialmente distinta associata a ChAdOx1-S. Questi rapporti hanno descritto trombocitopenia grave, sanguinamento, trombosi arteriosa e trombosi venosa in sedi anatomiche insolite (trombosi del seno venoso cerebrale o trombosi nelle vene portale, splancniche o epatiche) ma anche trombosi venosa degli arti inferiori o embolia polmonare in alcuni pazienti, che si verificano entro cinque o 24 giorni dalla vaccinazione.  Non è ancora stato stabilito se questi casi rappresentino un eccesso rispetto al tasso previsto. Anche il rischio di tali effetti avversi rimane sconosciuto, poiché gli eventi rari non vengono identificati nemmeno in studi clinici di grandi dimensioni e gli effetti avversi sono spesso sottostimati durante la sorveglianza post-marketing. Data la pandemia covid-19 in corso e l'attuale carenza di vaccini, è di fondamentale importanza valutare i rischi con i vaccini covid-19 in contesti del mondo reale.

L'obiettivo dell'attuale collaborazione tra centri scientifici in Danimarca e Norvegia era valutare i tassi a livello nazionale di eventi cardiovascolari ed emostatici dopo la vaccinazione con ChAdOx1-S e confrontare questi tassi con i tassi standardizzati per età e sesso corrispondenti nella popolazione generale dei due paesi.

Risultati

Tra 282 572 persone vaccinate contro covid-19 con ChAdOx1-S in Danimarca e Norvegia dal febbraio 2021 all'11 marzo 2021, 1308 (0,5%) sono state escluse a causa dell'età (<18 anni o> 65 anni) o della recente immigrazione. Le coorti finali vaccinate includevano 281264 persone: 148792 in Danimarca (età media 45 (intervallo interquartile 33-55) anni; 80,1% donne) e 132472 in Norvegia (44 (32-55); 77,6% donne, tabella 1 ). Il follow-up completo di 28 giorni era disponibile per 206.894 persone (73,6%) nelle coorti finali. Tra le restanti 74.370 persone (26,4%) con meno di 28 giorni di follow-up disponibile, il follow-up mediano disponibile è stato di 24 (intervallo interquartile 23-26) giorni in Danimarca e 23 (22-24) giorni in Norvegia.

Analisi principale

Eventi arteriosi: sono stati osservati 83 eventi arteriosi contro 86 attesi, corrispondenti a un rapporto di morbilità standardizzato di 0,97 (intervallo di confidenza al 95% da 0,77 a 1,20, figura 1). All'interno del gruppo degli eventi arteriosi, il tasso di emorragia intracerebrale era aumentato, con un rapporto di morbilità standardizzato di 2,33 (da 1,01 a 4,59), corrispondente a 1,7 (intervallo di confidenza al 95% da 0,0 a 4,6) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni.

Fig. 1

Tassi di incidenza della popolazione generale, conteggi di eventi osservati e attesi, eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni e rapporti di morbilità standardizzati di eventi arteriosi, tromboembolia venosa e mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dalla vaccinazione in una coorte di 18-65 anni danesi e Popolo norvegese (n = 281 264) che riceve la prima dose del vaccino Oxford-AstraZeneca (ChAdOx1-S). NR = non riportato per normativa privacy. * Per 1000 persone / anno nella popolazione generale. † Gli eventi osservati non si escludono a vicenda (cioè, un paziente può contribuire a due diversi esiti di terzo livello. Tuttavia, due diversi esiti di terzo livello contano solo una volta per un esito di secondo livello comune e, analogamente, solo una volta in un esito di primo livello). ‡ Eventi attesi basati sui tassi di incidenza nella popolazione generale. §Nome e cognome: Occlusione e stenosi delle arterie precerebrali o cerebrali, che non provocano infarto cerebrale. ¶ Compresi angioite ipersensitiva, angioite ipersensitiva con porpora di Schönlein-Henochs, sindrome di Buerger, sindrome di Goodpasture, microangiopatia trombotica, altre vasculiti necrotizzanti e porpora trombotica trombocitopenica. ** Comprese embolia e trombosi in vene non specificate, embolia e trombosi in altre vene specificate ed embolia e trombosi della vena cava

Tromboembolia venosa: sono stati osservati 59 eventi tromboembolici venosi contro i 30 attesi, corrispondenti a un rapporto di morbilità standardizzato di 1,97 (da 1,50 a 2,54) e a 11 (da 5,6 a 17,0) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni ( figura 1). È stato riscontrato un aumento anche per diversi sottogruppi, inclusa l'embolia polmonare (rapporto di morbilità standardizzato 1,79 (da 1,11 a 2,74); 3,4 (da 0,5 a 7,5) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni), trombosi venosa degli arti inferiori (1,47 (da 0,92 a 2,23); 2,6 (Da −0,4 a 6,8) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni) e altre trombosi venose (1,99 (da 1,03 a 3,48); 2,2 (da 0,1 a 5,5) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni). Il rapporto di morbilità standardizzato per la trombosi venosa cerebrale era 20,25 (da 8,14 a 41,73), corrispondente a 7 eventi osservati contro 0,3 attesi e un eccesso di 2,5 (da 0,9 a 5,2) eventi per 100.000 vaccinazioni.

Qualsiasi trombocitopenia / disturbo della coagulazione: il rapporto di morbilità standardizzato per qualsiasi trombocitopenia / disturbo della coagulazione era 1,52 (da 0,97 a 2,25), corrispondente a 3,0 (da -0,2 a 7,4) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni ( figura 2). Ciò è stato determinato da trombocitopenia non specificata con un rapporto di morbilità standardizzato di 3,57 (da 1,78 a 6,38), corrispondente a 2,9 (da 0,9 a 6,1) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni.

Fig 2

Tassi di incidenza della popolazione generale, conteggi di eventi osservati e attesi, eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni e rapporti di morbilità standardizzati di trombocitopenia / disturbi della coagulazione ed eventi di sanguinamento entro 28 giorni dalla vaccinazione in una coorte di persone danesi e norvegesi di 18-65 anni ( n = 281 264) che ricevevano la prima dose del vaccino Oxford-AstraZeneca covid-19 (ChAdOx1-S). NR = non riportato per normativa privacy. * Per 1000 persone / anno nella popolazione generale. † Gli eventi osservati non si escludono a vicenda (cioè, un paziente può contribuire a due diversi esiti di terzo livello. Tuttavia, due diversi esiti di terzo livello contano solo una volta per un esito comune di secondo livello e, analogamente, solo una volta in un esito di primo livello). ‡ Eventi attesi basati sui tassi di incidenza nella popolazione generale.¶ Comprese anemia emolitica, sindrome uremica emolitica ed emoglobinuria parossistica notturna

Qualsiasi sanguinamento: il rapporto di morbilità standardizzato per qualsiasi sanguinamento era 1,23 (da 0,97 a 1,55), corrispondente a 5,1 (da -0,7 a 12,2) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni ( figura 2 ). Ciò includeva un rapporto di morbilità standardizzato di 2,21 (da 1,54 a 3,08) per il sanguinamento dalle vie respiratorie (ad esempio, epistassi ed emottisi), corrispondente a 7,1 (da 3,2 a 12,2) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni; e 3,30 (da 1,42 a 6,50) per sanguinamento non specificato, corrispondente a 2,1 (da 0,4 a 4,9) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni.

Morti —15 decessi sono stati osservati nella coorte vaccinata rispetto ai 44 decessi attesi basati sui tassi di mortalità della popolazione generale, corrispondenti a un rapporto di morbilità standardizzato di 0,34 (0,19-0,57).

Analisi supplementari

La Figura 3 presenta i risultati delle analisi supplementari prespecificate. Le stime del rapporto di morbilità standardizzate erano generalmente simili tra i soggetti di età compresa tra 18 e 44 anni rispetto a quelli di età compresa tra 45 e 65 anni, ad eccezione del tromboembolismo venoso: 2,99 (da 1,94 a 4,42) tra quelli di età compresa tra 18 e 44 anni contro 1,58 (da 1,09 a 2,20) tra quelli di età compresa tra 45 e 65 anni, corrispondente a un tasso di eccedenza assoluto leggermente superiore nel gruppo più giovane (13 eventi in eccesso per 100000 vaccinazioni tra quelli di età compresa tra 18 e 44 anni v9 eventi in eccesso ogni 100.000 vaccinazioni tra i 45-65 anni). Quando l'analisi è stata limitata alle donne, non è stato osservato alcun tasso in eccesso di trombocitopenia / disturbi della coagulazione, mentre altre stime sono rimaste sostanzialmente inalterate. Quando ci si limita agli uomini, non è stato osservato alcun tasso in eccesso di tromboembolia venosa: rapporto di morbilità standardizzato 0,67 (0,22-1,56); i risultati sono stati, tuttavia, imprecisi. Quando l'analisi è stata limitata al follow-up di 14 giorni, il rapporto di morbilità standardizzato per trombocitopenia / disturbi della coagulazione è aumentato a 1,93 (da 1,11 a 3,14), mentre non è stato osservato alcun tasso di sanguinamento in eccesso. Quando i contatti ospedalieri di durata inferiore a cinque ore sono stati esclusi dall'analisi, i risultati per il tromboembolismo venoso sono rimasti invariati, mentre non sono stati osservati eventi di sanguinamento in eccesso, e gli eventi in eccesso di trombocitopenia / disturbi della coagulazione erano diminuiti (a 1,3 (da −0,8 a 4,6) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni). Utilizzando la coorte di confronto della popolazione generale più recente (2020-21), sono stati trovati tassi di popolazione generale quasi identici per tutti i risultati, e come tali le stime degli effetti sono rimaste praticamente invariate (per i risultati completi vedere le tabelle supplementari 1 e 2).

Fig 3

Risultati di analisi supplementari limitate a sottogruppi di pazienti per sesso ed età, follow-up più breve ed esclusi brevi contatti ospedalieri. NR = non riportato per normativa privacy. * Per 1000 persone / anno nella popolazione generale. † Gli eventi osservati non si escludono a vicenda (cioè, un paziente può contribuire a due diversi esiti di terzo livello. Tuttavia, due diversi esiti di terzo livello contano solo una volta per un esito di secondo livello comune e, analogamente, solo una volta in un esito di primo livello). ‡ Eventi attesi basati sui tassi di incidenza nella popolazione generale. §La coorte di confronto della popolazione generale è stata seguita da gennaio 2020 a marzo 2021 in entrambi i paesi.

Ricerca

Astratto

Obiettivo Valutare i tassi di eventi cardiovascolari ed emostatici nei primi 28 giorni dopo la vaccinazione con il vaccino ChAdOx1-S di Oxford-AstraZeneca in Danimarca e Norvegia e confrontarli con i tassi osservati nella popolazione generale.

Progetto Studio di coorte basato sulla popolazione.

Creazione di registri sanitari nazionali in Danimarca e Norvegia.

Partecipanti Tutte le persone di età compresa tra 18 e 65 anni che hanno ricevuto una prima vaccinazione con ChAdOx1-S dal 9 febbraio 2021 all'11 marzo 2021. Le popolazioni generali di Danimarca (2016-18) e Norvegia (2018-19) sono state coorti di confronto.

Principali misure di esito Tassi osservati a 28 giorni di contatti ospedalieri per eventi arteriosi incidenti, tromboembolia venosa, trombocitopenia / disturbi della coagulazione e sanguinamento tra le persone vaccinate rispetto ai tassi attesi, sulla base dell'età nazionale e dei tassi di base specifici per sesso dalla popolazione generale dei due paesi .

RisultatiLe coorti vaccinate comprendevano 148.792 persone in Danimarca (età media 45 anni, 80% donne) e 132.472 in Norvegia (età media 44 anni, 78% donne), che hanno ricevuto la prima dose di ChAdOx1-S. Tra 281 264 persone che hanno ricevuto ChAdOx1-S, il rapporto di morbilità standardizzato per eventi arteriosi era 0,97 (intervallo di confidenza al 95% 0,77-1,20). 59 eventi tromboembolici venosi sono stati osservati nella coorte vaccinata rispetto ai 30 attesi sulla base dei tassi di incidenza nella popolazione generale, corrispondenti a un rapporto di morbilità standardizzato di 1,97 (1,50-2,54) e 11 (5,6-17,0) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni . È stato osservato un tasso di trombosi venosa cerebrale superiore al previsto: rapporto di morbilità standardizzato 20,25 (da 8,14 a 41,73); un eccesso di 2,5 (da 0,9 a 5,2) eventi per 100.000 vaccinazioni. Il rapporto di morbilità standardizzato per qualsiasi trombocitopenia / disturbi della coagulazione era 1,52 (da 0,97 a 2,25) e per qualsiasi sanguinamento era 1,23 (da 0,97 a 1,55). Sono stati osservati 15 decessi nella coorte del vaccino rispetto ai 44 previsti.

Conclusioni Tra i destinatari di ChAdOx1-S, è stato osservato un aumento dei tassi di eventi tromboembolici venosi, inclusa la trombosi venosa cerebrale. Per i restanti risultati di sicurezza, i risultati sono stati ampiamente rassicuranti, con tassi leggermente più alti di trombocitopenia / disturbi della coagulazione e sanguinamento, che potrebbero essere influenzati da una maggiore sorveglianza dei destinatari del vaccino. I rischi assoluti di eventi tromboembolici venosi erano, tuttavia, piccoli e i risultati dovrebbero essere interpretati alla luce dei comprovati effetti benefici del vaccino, del contesto del paese in questione e dei limiti alla generalizzabilità dei risultati dello studio.

introduzione

All'inizio di aprile 2021, la pandemia covid-19 ha colpito più di 130 milioni di persone in tutto il mondo e 2,8 milioni sono morte. I vaccini rappresentano lo strumento più potente per controllare la pandemia.  Attualmente, quattro vaccini sono approvati per l'uso contro il covid-19 nell'Unione Europea e questi sono prodotti da Pfizer-BioNTech (Comirnaty), Moderna,  Oxford-AstraZeneca (Vaxzevria),  e, più recentemente, Janssen.  In ampi studi randomizzati controllati, questi vaccini hanno mostrato un'efficacia dal 66% al 95% contro il covid-19 sintomatico.

Da inizio a metà marzo 2021, la vaccinazione contro covid-19 con il vaccino Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S è stata sospesa in diversi paesi europei a causa di segnalazioni spontanee di eventi tromboembolici gravi e talvolta fatali tra le persone vaccinate.  Secondo una dichiarazione dell'Agenzia europea per i medicinali, 30 casi di eventi tromboembolici prevalentemente venosi erano stati segnalati entro il 10 marzo 2021 tra i circa cinque milioni di destinatari di ChAdOx1-S in Europa all'epoca.

L'EMA ha successivamente affermato che "Il numero di eventi tromboembolici nelle persone vaccinate non è superiore al numero osservato nella popolazione generale". Gli eventi avversi potrebbero, tuttavia, essere sostanzialmente sottostimati se basati solo sulla segnalazione spontanea di eventi avversi. Inoltre, dall'inizio di marzo 2021, un numero crescente di segnalazioni di casi da Austria, Norvegia, Danimarca, Germania, Regno Unito e altri paesi ha suggerito una sindrome trombotica potenzialmente distinta associata a ChAdOx1-S. Questi rapporti hanno descritto trombocitopenia grave, sanguinamento, trombosi arteriosa e trombosi venosa in sedi anatomiche insolite (trombosi del seno venoso cerebrale o trombosi nelle vene portale, splancniche o epatiche) ma anche trombosi venosa degli arti inferiori o embolia polmonare in alcuni pazienti, che si verificano entro cinque o 24 giorni dalla vaccinazione. Non è ancora stato stabilito se questi casi rappresentino un eccesso rispetto al tasso previsto. Anche il rischio di tali effetti avversi rimane sconosciuto, poiché gli eventi rari non vengono identificati nemmeno in studi clinici di grandi dimensioni e gli effetti avversi sono spesso sottostimati durante la sorveglianza post-marketing. Data la pandemia covid-19 in corso e l'attuale carenza di vaccini, è di fondamentale importanza valutare i rischi con i vaccini covid-19 in contesti del mondo reale.

L'obiettivo dell'attuale collaborazione tra centri scientifici in Danimarca e Norvegia era valutare i tassi a livello nazionale di eventi cardiovascolari ed emostatici dopo la vaccinazione con ChAdOx1-S e confrontare questi tassi con i tassi standardizzati per età e sesso corrispondenti nella popolazione generale dei due paesi.

Metodi

Origine dei dati

Abbiamo ottenuto i dati dai registri sanitari danesi attraverso un processo accelerato che coinvolge le agenzie del registro e le autorità nazionali per la salute e la protezione dei dati. Il registro di preparazione alle emergenze per il covid-19 (Beredt C19) in Norvegia ha fornito dati norvegesi.  Beredt C19 include informazioni già raccolte dai servizi sanitari, registri sanitari nazionali e registri di qualità medica. I sistemi sanitari finanziati dal governo nei paesi scandinavi forniscono a tutti i residenti legali accesso gratuito all'assistenza sanitaria. I registri sanitari nazionali di questi paesi contengono informazioni sanitarie raccolte in modo prospettico su tutti i residenti, con numeri di registrazione personale civile, che consentono il collegamento dei dati a livello individuale tra i registri nazionali.

Lo studio è stato condotto secondo i requisiti etici e legali di ciascun paese. A causa delle normative sulla privacy dei dati, non è stato possibile segnalare conteggi di celle inferiori a cinque.

Coorti di studio

Le coorti vaccinali erano tutte le persone di età compresa tra 18 e 65 anni in Danimarca e Norvegia che hanno ricevuto una prima vaccinazione con ChAdOx1-S dal 9 febbraio 2021 all'11 marzo 2021 (la data in cui i programmi di vaccinazione danese e norvegese sono stati sospesi per motivi di sicurezza). Sono stati esclusi i soggetti vaccinati di età inferiore a 18 anni e superiore a 65 anni e coloro che sono immigrati nei paesi entro 365 giorni prima della loro prima vaccinazione (accertato dai sistemi di registrazione civile dei due paesi). Le popolazioni generali di età compresa tra 18 e 65 anni in Danimarca durante il 2016-18 e in Norvegia durante il 2018-19 sono state coorti di confronto prespecificate.

Vaccinazione contro covid-19

Il registro delle vaccinazioni danese e il corrispondente registro delle vaccinazioni norvegese SYSVAK hanno fornito le date in cui tutti i membri delle coorti di studio hanno ricevuto la loro prima dose di ChAdOx1-S. Il vaccino è stato autorizzato condizionatamente in tutta l'UE il 29 gennaio 2021  e poco dopo è stato lanciato in Danimarca, Norvegia e altri paesi europei. In Danimarca, Norvegia e molti altri paesi europei, ChAdOx1-S è stato somministrato quasi interamente a soggetti di età inferiore ai 65 anni. In conformità con le strategie di vaccinazione covid-19 danese e norvegese, la maggior parte dei destinatari di ChAdOx1-S erano operatori sanitari e dei servizi sociali.

Eventi cardiovascolari ed emostatici

Per ottenere dati su tutti i ricoveri ospedalieri e sui contatti ambulatoriali ospedalieri (comprese le visite al pronto soccorso), abbiamo avuto accesso ai registri nazionali dei pazienti in Danimarca e Norvegia (che coprono tutti gli ospedali). Questi registri contengono diagnosi registrate dal medico per ogni contatto ospedaliero secondo ICD-10 (classificazione internazionale delle malattie, 10a revisione).  Abbiamo valutato i tassi di contatti ospedalieri per una serie di diagnosi cardiovascolari ed emostatiche prespecificate, raggruppate come eventi arteriosi, tromboembolia venosa, trombocitopenia / disturbi della coagulazione ed eventi emorragici (vedere file supplementare per i codici ICD-10).

Nelle analisi dei risultati individuali, abbiamo escluso le persone dalle coorti vaccinate che avevano una storia di quel risultato specifico durante i 365 giorni precedenti la loro prima vaccinazione. Per le coorti della popolazione generale, abbiamo allo stesso modo escluso le persone con una storia di un dato risultato durante un periodo di washout fisso di un anno dai calcoli dei tassi di risultati specifici. I risultati individuali sono stati considerati indipendentemente: ad esempio, quelli con una storia recente di ictus non sono stati esclusi dalle stime dell'età e del tasso specifico per sesso di embolia polmonare.

analisi statistiche

Il numero di eventi incidenti osservati nelle coorti vaccinate è stato ottenuto seguendo le coorti a partire dalla data della prima vaccinazione per un massimo di 28 giorni o fino alla data di morte, emigrazione, evento di interesse o fine della disponibilità dei dati (31 marzo 2021), a seconda di quale si è verificato per primo.

Il numero atteso di eventi nelle coorti vaccinate è stato stimato sulla base dei tassi di incidenza dei risultati forniti nelle coorti della popolazione generale prespecificate. Questi tassi di incidenza sono stati stimati dai dati per la popolazione generale di età compresa tra 18 e 65 anni durante il 2016-18 in Danimarca e durante il 2018-19 in Norvegia, con tassi calcolati stratificati per sesso ed età in fasce di cinque anni (18-24, 25-29, 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59 e 60-65, accertati a metà dei periodi di riferimento). Le coorti della popolazione generale sono state seguite per i contatti ospedalieri incidenti per i risultati individuali dal 1 ° gennaio 2016 al 31 dicembre 2018 (Danimarca) o dal 1 ° gennaio 2018 al 31 dicembre 2019 (Norvegia), l'emigrazione, la morte o il verificarsi del risultato in questione, a seconda di quale è venuto prima. Da questi tassi di incidenza della popolazione generale, abbiamo stimato il numero atteso di eventi nella coorte vaccinata per ciascuno dei singoli risultati utilizzando la standardizzazione indiretta. In particolare, abbiamo moltiplicato l'età, il sesso e il tasso di incidenza della popolazione generale specifico del paese con l'età, il sesso e il tempo di follow-up specifico del paese accumulato nelle coorti vaccinate fino a 28 giorni dopo la vaccinazione. Per ogni età, sesso e strato specifico del paese dei destinatari del vaccino, ciò ha prodotto un conteggio del numero di eventi attesi, che abbiamo poi sommato tra gli strati. In questo modo, abbiamo ottenuto il numero atteso di risultati che avremmo osservato nei membri della coorte vaccinati se avessero avuto lo stesso tasso di risultati della popolazione generale, tenendo conto dell'età, del sesso e del paese.

Per ciascuno degli esiti individuali prespecificati e per gruppi di risultati, abbiamo calcolato i tassi di incidenza della popolazione generale danese e norvegese, il numero di eventi osservato e atteso e le differenze per 100000 destinatari del vaccino seguiti per 28 giorni: eventi in eccesso (morbilità standardizzata differenze) per 100.000 vaccinazioni e rapporti di morbilità standardizzati. Abbiamo ottenuto intervalli di confidenza esatti al 95% per entrambi dalla distribuzione di Poisson.

Analisi supplementari

Abbiamo condotto una serie di analisi supplementari prespecificate. In primo luogo, per studiare gli effetti dei sottogruppi, abbiamo stratificato le analisi per sesso e per giovani rispetto agli adulti di mezza età (categorie di età 18-44 anni e 45-65 anni). In secondo luogo, per concentrarsi specificamente sui primi risultati che potrebbero essere più probabili a causa della vaccinazione, abbiamo condotto un'analisi con follow-up limitato a 14 giorni. In terzo luogo, per indagare il potenziale effetto di una maggiore consapevolezza diagnostica e quindi l'inclusione di eventi meno gravi associati a brevi contatti ospedalieri tra i destinatari del vaccino, nonché il rischio di codifica errata o diagnosi di esclusione da tali brevi contatti che vengano conteggiati come risultati effettivi, abbiamo limitato la valutazione degli eventi ai contatti ospedalieri di durata pari o superiore a cinque ore. Finalmente,

Coinvolgimento del pubblico e dei pazienti

Nessun paziente è stato coinvolto nella progettazione, esecuzione o interpretazione di questo studio. A causa sia dell'urgenza che della sensibilità della questione dello studio, nonché dei vincoli sulla privacy dei dati, non è stato possibile coinvolgere membri del pubblico nello studio.

Risultati

Tra 282 572 persone vaccinate contro covid-19 con ChAdOx1-S in Danimarca e Norvegia dal febbraio 2021 all'11 marzo 2021, 1308 (0,5%) sono state escluse a causa dell'età (<18 anni o> 65 anni) o della recente immigrazione. Le coorti finali vaccinate includevano 281264 persone: 148792 in Danimarca (età media 45 (intervallo interquartile 33-55) anni; 80,1% donne) e 132472 in Norvegia (44 (32-55); 77,6% donne, tabella 1 ). Il follow-up completo di 28 giorni era disponibile per 206.894 persone (73,6%) nelle coorti finali. Tra le restanti 74.370 persone (26,4%) con meno di 28 giorni di follow-up disponibile, il follow-up mediano disponibile è stato di 24 (intervallo interquartile 23-26) giorni in Danimarca e 23 (22-24) giorni in Norvegia.

Tabella 1

Caratteristiche di base di 281264 partecipanti allo studio di età compresa tra 18 e 65 anni che hanno ricevuto il vaccino Oxford-AstraZeneca contro covid-19 (ChAdOx1) in Danimarca e Norvegia

Analisi principale

Eventi arteriosi: sono stati osservati 83 eventi arteriosi contro 86 attesi, corrispondenti a un rapporto di morbilità standardizzato di 0,97 (intervallo di confidenza al 95% da 0,77 a 1,20, figura 1). All'interno del gruppo degli eventi arteriosi, il tasso di emorragia intracerebrale era aumentato, con un rapporto di morbilità standardizzato di 2,33 (da 1,01 a 4,59), corrispondente a 1,7 (intervallo di confidenza al 95% da 0,0 a 4,6) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni.

Fig. 1

Tassi di incidenza della popolazione generale, conteggi di eventi osservati e attesi, eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni e rapporti di morbilità standardizzati di eventi arteriosi, tromboembolia venosa e mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dalla vaccinazione in una coorte di 18-65 anni danesi e Popolo norvegese (n = 281 264) che riceve la prima dose del vaccino Oxford-AstraZeneca (ChAdOx1-S). NR = non riportato per normativa privacy. * Per 1000 persone / anno nella popolazione generale. † Gli eventi osservati non si escludono a vicenda (cioè, un paziente può contribuire a due diversi esiti di terzo livello. Tuttavia, due diversi esiti di terzo livello contano solo una volta per un esito di secondo livello comune e, analogamente, solo una volta in un esito di primo livello). ‡ Eventi attesi basati sui tassi di incidenza nella popolazione generale. §Nome e cognome: Occlusione e stenosi delle arterie precerebrali o cerebrali, che non provocano infarto cerebrale. ¶ Compresi angioite ipersensitiva, angioite ipersensitiva con porpora di Schönlein-Henochs, sindrome di Buerger, sindrome di Goodpasture, microangiopatia trombotica, altre vasculiti necrotizzanti e porpora trombotica trombocitopenica. ** Comprese embolia e trombosi in vene non specificate, embolia e trombosi in altre vene specificate ed embolia e trombosi della vena cava

Tromboembolia venosa: sono stati osservati 59 eventi tromboembolici venosi contro i 30 attesi, corrispondenti a un rapporto di morbilità standardizzato di 1,97 (da 1,50 a 2,54) e a 11 (da 5,6 a 17,0) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni ( figura 1). È stato riscontrato un aumento anche per diversi sottogruppi, inclusa l'embolia polmonare (rapporto di morbilità standardizzato 1,79 (da 1,11 a 2,74); 3,4 (da 0,5 a 7,5) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni), trombosi venosa degli arti inferiori (1,47 (da 0,92 a 2,23); 2,6 (Da −0,4 a 6,8) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni) e altre trombosi venose (1,99 (da 1,03 a 3,48); 2,2 (da 0,1 a 5,5) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni). Il rapporto di morbilità standardizzato per la trombosi venosa cerebrale era 20,25 (da 8,14 a 41,73), corrispondente a 7 eventi osservati contro 0,3 attesi e un eccesso di 2,5 (da 0,9 a 5,2) eventi per 100.000 vaccinazioni.

Qualsiasi trombocitopenia / disturbo della coagulazione: il rapporto di morbilità standardizzato per qualsiasi trombocitopenia / disturbo della coagulazione era 1,52 (da 0,97 a 2,25), corrispondente a 3,0 (da -0,2 a 7,4) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni ( figura 2 ). Ciò è stato determinato da trombocitopenia non specificata con un rapporto di morbilità standardizzato di 3,57 (da 1,78 a 6,38), corrispondente a 2,9 (da 0,9 a 6,1) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni.

Fig 2

Tassi di incidenza della popolazione generale, conteggi di eventi osservati e attesi, eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni e rapporti di morbilità standardizzati di trombocitopenia / disturbi della coagulazione ed eventi di sanguinamento entro 28 giorni dalla vaccinazione in una coorte di persone danesi e norvegesi di 18-65 anni ( n = 281 264) che ricevevano la prima dose del vaccino Oxford-AstraZeneca covid-19 (ChAdOx1-S). NR = non riportato per normativa privacy. * Per 1000 persone / anno nella popolazione generale. † Gli eventi osservati non si escludono a vicenda (cioè, un paziente può contribuire a due diversi esiti di terzo livello. Tuttavia, due diversi esiti di terzo livello contano solo una volta per un esito comune di secondo livello e, analogamente, solo una volta in un esito di primo livello). ‡ Eventi attesi basati sui tassi di incidenza nella popolazione generale.¶ Comprese anemia emolitica, sindrome uremica emolitica ed emoglobinuria parossistica notturna

Qualsiasi sanguinamento: il rapporto di morbilità standardizzato per qualsiasi sanguinamento era 1,23 (da 0,97 a 1,55), corrispondente a 5,1 (da -0,7 a 12,2) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni ( figura 2). Ciò includeva un rapporto di morbilità standardizzato di 2,21 (da 1,54 a 3,08) per il sanguinamento dalle vie respiratorie (ad esempio, epistassi ed emottisi), corrispondente a 7,1 (da 3,2 a 12,2) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni; e 3,30 (da 1,42 a 6,50) per sanguinamento non specificato, corrispondente a 2,1 (da 0,4 a 4,9) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni.

Morti —15 decessi sono stati osservati nella coorte vaccinata rispetto ai 44 decessi attesi basati sui tassi di mortalità della popolazione generale, corrispondenti a un rapporto di morbilità standardizzato di 0,34 (0,19-0,57).

Analisi supplementari

La Figura 3 presenta i risultati delle analisi supplementari prespecificate. Le stime del rapporto di morbilità standardizzate erano generalmente simili tra i soggetti di età compresa tra 18 e 44 anni rispetto a quelli di età compresa tra 45 e 65 anni, ad eccezione del tromboembolismo venoso: 2,99 (da 1,94 a 4,42) tra quelli di età compresa tra 18 e 44 anni contro 1,58 (da 1,09 a 2,20) tra quelli di età compresa tra 45 e 65 anni, corrispondente a un tasso di eccedenza assoluto leggermente superiore nel gruppo più giovane (13 eventi in eccesso per 100000 vaccinazioni tra quelli di età compresa tra 18 e 44 anni v9 eventi in eccesso ogni 100.000 vaccinazioni tra i 45-65 anni). Quando l'analisi è stata limitata alle donne, non è stato osservato alcun tasso in eccesso di trombocitopenia / disturbi della coagulazione, mentre altre stime sono rimaste sostanzialmente inalterate. Quando ci si limita agli uomini, non è stato osservato alcun tasso in eccesso di tromboembolia venosa: rapporto di morbilità standardizzato 0,67 (0,22-1,56); i risultati sono stati, tuttavia, imprecisi. Quando l'analisi è stata limitata al follow-up di 14 giorni, il rapporto di morbilità standardizzato per trombocitopenia / disturbi della coagulazione è aumentato a 1,93 (da 1,11 a 3,14), mentre non è stato osservato alcun tasso di sanguinamento in eccesso. Quando i contatti ospedalieri di durata inferiore a cinque ore sono stati esclusi dall'analisi, i risultati per il tromboembolismo venoso sono rimasti invariati, mentre non sono stati osservati eventi di sanguinamento in eccesso, e gli eventi in eccesso di trombocitopenia / disturbi della coagulazione erano diminuiti (a 1,3 (da −0,8 a 4,6) eventi in eccesso per 100.000 vaccinazioni). Utilizzando la coorte di confronto della popolazione generale più recente (2020-21), sono stati trovati tassi di popolazione generale quasi identici per tutti i risultati, e come tali le stime degli effetti sono rimaste praticamente invariate (per i risultati completi vedere le tabelle supplementari 1 e 2).

Fig 3

Risultati di analisi supplementari limitate a sottogruppi di pazienti per sesso ed età, follow-up più breve ed esclusi brevi contatti ospedalieri. NR = non riportato per normativa privacy. * Per 1000 persone / anno nella popolazione generale. † Gli eventi osservati non si escludono a vicenda (cioè, un paziente può contribuire a due diversi esiti di terzo livello. Tuttavia, due diversi esiti di terzo livello contano solo una volta per un esito di secondo livello comune e, analogamente, solo una volta in un esito di primo livello). ‡ Eventi attesi basati sui tassi di incidenza nella popolazione generale. §La coorte di confronto della popolazione generale è stata seguita da gennaio 2020 a marzo 2021 in entrambi i paesi

Analisi post hoc

In primo luogo, per indagare se i segnali di tromboembolia venosa o trombosi venosa cerebrale potessero essere spiegati da un confondimento non misurato derivante dall'uso della terapia ormonale sistemica, è stata quantificata la proporzione di donne nella coorte vaccinata danese che ha riscattato una prescrizione per la terapia ormonale sistemica (contraccettivi orali o estradiolo ) durante l'anno prima dell'ingresso nella coorte e nella coorte di confronto della popolazione generale. Ciò ha dimostrato che le donne che hanno ricevuto ChAdOx1-S usavano in media la terapia ormonale sistemica leggermente meno spesso rispetto alla popolazione di base (vedi tabella supplementare 3). In secondo luogo,26Ciò ha prodotto valori E di 2,37 per il tromboembolismo venoso e 15,8 per la trombosi venosa cerebrale. In terzo luogo, per fornire maggiore chiarezza sulla stima dei conteggi attesi e per indagare se i tassi di incidenza nella popolazione di base fossero stabili nel tempo, sono stati calcolati i tassi di incidenza annuale per il 2016-18 in Danimarca, 2018-19 in Norvegia e 2020-21 in entrambi i paesi. Ciò ha mostrato tassi di incidenza generalmente stabili nel tempo in entrambi i paesi per tutti i risultati (vedere tabelle supplementari 4-7). In quarto luogo, per indagare la potenziale influenza di un'infezione SARS-CoV-2 precedente o concomitante, è stata identificata la percentuale di destinatari del vaccino con un risultato del test positivo per covid-19 prima della vaccinazione (6,2% in Danimarca e 1,4% in Norvegia). Quando queste persone sono state escluse dall'analisi, le stime sia per gli eventi tromboembolici venosi complessivi, sia per la trombosi venosa cerebrale in particolare, sono rimaste pressoché invariate (dati non mostrati a causa di conteggi ridotti in conflitto con le normative sulla privacy dei dati). Quando il follow-up dei destinatari del vaccino è stato ulteriormente censurato su un risultato positivo del test covid-19 dopo la vaccinazione, che si è verificato per lo 0,24% (n = 643) delle coorti combinate, i risultati sono rimasti invariati (dati non mostrati). Infine, per contestualizzare i risultati dello studio di un segnale di trombosi venosa cerebrale, il rischio di 28 giorni di trombosi venosa cerebrale dopo un risultato positivo del test covid-19 è stato valutato per Danimarca e Norvegia, utilizzando dati nazionali completi sulla reazione a catena della polimerasi SARS-CoV-2 risultati fino al 31 marzo 2021 dai database microbiologici danesi e norvegesi. è rimasto pressoché invariato (dati non riportati a causa di conteggi ridotti in conflitto con le normative sulla privacy dei dati). Quando il follow-up dei destinatari del vaccino è stato ulteriormente censurato su un risultato positivo del test covid-19 dopo la vaccinazione, che si è verificato per lo 0,24% (n = 643) delle coorti combinate, i risultati sono rimasti invariati (dati non mostrati). Infine, per contestualizzare i risultati dello studio di un segnale di trombosi venosa cerebrale, il rischio di 28 giorni di trombosi venosa cerebrale dopo un risultato positivo del test covid-19 è stato valutato per Danimarca e Norvegia, utilizzando dati nazionali completi sulla reazione a catena della polimerasi SARS-CoV-2 risultati fino al 31 marzo 2021 dai database microbiologici danesi e norvegesi. è rimasto pressoché invariato (dati non riportati a causa di conteggi ridotti in conflitto con le normative sulla privacy dei dati). Quando il follow-up dei destinatari del vaccino è stato ulteriormente censurato su un risultato positivo del test covid-19 dopo la vaccinazione, che si è verificato per lo 0,24% (n = 643) delle coorti combinate, i risultati sono rimasti invariati (dati non mostrati). Infine, per contestualizzare i risultati dello studio di un segnale di trombosi venosa cerebrale, il rischio di 28 giorni di trombosi venosa cerebrale dopo un risultato positivo del test covid-19 è stato valutato per Danimarca e Norvegia, utilizzando dati nazionali completi sulla reazione a catena della polimerasi SARS-CoV-2 risultati fino al 31 marzo 2021 dai database microbiologici danesi e norvegesi. Quando il follow-up dei destinatari del vaccino è stato ulteriormente censurato su un risultato positivo del test covid-19 dopo la vaccinazione, che si è verificato per lo 0,24% (n = 643) delle coorti combinate, i risultati sono rimasti invariati (dati non mostrati). Infine, per contestualizzare i risultati dello studio di un segnale di trombosi venosa cerebrale, il rischio di 28 giorni di trombosi venosa cerebrale dopo un risultato positivo del test covid-19 è stato valutato per Danimarca e Norvegia, utilizzando dati nazionali completi sulla reazione a catena della polimerasi SARS-CoV-2 risultati fino al 31 marzo 2021 dai database microbiologici danesi e norvegesi. Quando il follow-up dei destinatari del vaccino è stato ulteriormente censurato su un risultato positivo del test covid-19 dopo la vaccinazione, che si è verificato per lo 0,24% (n = 643) delle coorti combinate, i risultati sono rimasti invariati (dati non mostrati). Infine, per contestualizzare i risultati dello studio di un segnale di trombosi venosa cerebrale, il rischio di 28 giorni di trombosi venosa cerebrale dopo un risultato positivo del test covid-19 è stato valutato per Danimarca e Norvegia, utilizzando dati nazionali completi sulla reazione a catena della polimerasi SARS-CoV-2 risultati fino al 31 marzo 2021 dai database microbiologici danesi e norvegesi.Tra tutte le 162222 persone con un risultato positivo al test di età compresa tra 18 e 65 anni in Danimarca, sono stati osservati meno di cinque eventi di trombosi venosa cerebrale in un periodo di 28 giorni (conteggio preciso non mostrato a causa delle normative sulla privacy dei dati), mentre tra 66 721 persone di età compresa tra 18 e 65 anni con un risultato del test positivo in Norvegia, sono stati osservati zero eventi di trombosi venosa cerebrale.

Discussione

In questo ampio studio di coorte binazionale su destinatari del vaccino Oxford-AstraZeneca covid 19 (ChAdOx1-S) di età compresa tra 18 e 65 anni, i risultati sono stati rassicuranti per la maggior parte degli esiti cardiovascolari ed emostatici. Tuttavia, abbiamo osservato un aumento del tasso di eventi tromboembolici venosi, corrispondente a 11 eventi tromboembolici venosi in eccesso per 100.000 vaccinazioni e incluso un tasso chiaramente aumentato di trombosi venosa cerebrale con 7 eventi osservati rispetto a 0,3 eventi attesi tra i 282572 vaccinati ( superiore a 2,5 per 100.000 vaccinazioni, o uno su 40.000 destinatari di vaccini). Al contrario, non abbiamo osservato alcun aumento del tasso di eventi arteriosi complessivi. Abbiamo osservato un leggero aumento del tasso di trombocitopenia / disturbi della coagulazione e sanguinamento, che è stato tuttavia attenuato dopo aver escluso brevi contatti ospedalieri (<

Punti di forza e limiti di questo studio

Il principale punto di forza del nostro studio è il suo vero approccio basato sulla popolazione, implementato in un contesto con servizi sanitari nazionali che forniscono accesso gratuito all'assistenza sanitaria e con un follow-up ben definito e quasi completo basato su registri informatizzati con copertura demografica completa e aggiornamenti quotidiani.

Lo studio presenta anche potenziali punti deboli. La validità dei nostri risultati dipende in ultima analisi dalla codifica accurata dei risultati. La complessa sindrome clinica riportata con ChAdOx1-S non viene catturata completamente da nessun singolo codice ICD-10. Al contrario, è probabile che i medici utilizzino i codici che riflettono gli elementi dominanti nella presentazione dei singoli pazienti. Una generale mancanza di specificità delle diagnosi di esito ridurrebbe la forza di qualsiasi potenziale associazione. Tuttavia, dall'inizio di marzo la maggiore attenzione sugli eventi avversi esaminati potrebbe aver accresciuto la consapevolezza clinica, e quindi il livello delle diagnosi riportate, al di sopra di quelli documentati nelle nostre popolazioni di riferimento. Ciò è probabilmente principalmente una preoccupazione per eventi avversi meno gravi (p. Es., Epistassi, lieve trombocitopenia) che altrimenti sarebbero potuti passare inosservati, poiché questi non portano necessariamente a un contatto ospedaliero. Questo risultato è supportato dai risultati dell'analisi supplementare escludendo brevi contatti ospedalieri, in cui il segnale di eventi emorragici è stato rimosso e l'associazione per trombocitopenia / disturbi della coagulazione è stata ridotta (su scala assoluta), mentre il segnale osservato per tromboembolismo venoso gli eventi, generalmente più gravi, sono rimasti sostanzialmente invariati. Un altro limite è che i nostri conteggi attesi dei risultati erano basati sulla popolazione generale di ogni paese. È probabile che gli operatori sanitari e dei servizi sociali attivi, i principali destinatari di ChAdOx1-S in Danimarca e Norvegia, siano più sani della popolazione media della stessa età. Questo risultato è supportato dai risultati dell'analisi supplementare escludendo brevi contatti ospedalieri, in cui il segnale di eventi emorragici è stato rimosso e l'associazione per trombocitopenia / disturbi della coagulazione è stata ridotta (su scala assoluta), mentre il segnale osservato per tromboembolismo venoso gli eventi, generalmente più gravi, sono rimasti sostanzialmente invariati. Un altro limite è che i nostri conteggi attesi dei risultati erano basati sulla popolazione generale di ogni paese. È probabile che gli operatori sanitari e dei servizi sociali attivi, i principali destinatari di ChAdOx1-S in Danimarca e Norvegia, siano più sani della popolazione media della stessa età. Questo risultato è supportato dai risultati dell'analisi supplementare escludendo brevi contatti ospedalieri, in cui il segnale di eventi emorragici è stato rimosso e l'associazione per trombocitopenia / disturbi della coagulazione è stata ridotta (su scala assoluta), mentre il segnale osservato per tromboembolismo venoso gli eventi, generalmente più gravi, sono rimasti sostanzialmente invariati. Un altro limite è che i nostri conteggi attesi dei risultati erano basati sulla popolazione generale di ogni paese. È probabile che gli operatori sanitari e dei servizi sociali attivi, i principali destinatari di ChAdOx1-S in Danimarca e Norvegia, siano più sani della popolazione media della stessa età. mentre il segnale osservato per eventi tromboembolici venosi, generalmente più gravi, è rimasto sostanzialmente invariato. Un altro limite è che i nostri conteggi attesi dei risultati erano basati sulla popolazione generale di ogni paese. È probabile che gli operatori sanitari e dei servizi sociali attivi, i principali destinatari di ChAdOx1-S in Danimarca e Norvegia, siano più sani della popolazione media della stessa età. mentre il segnale osservato per eventi tromboembolici venosi, generalmente più gravi, è rimasto sostanzialmente invariato. Un altro limite è che i nostri conteggi attesi dei risultati erano basati sulla popolazione generale di ogni paese. È probabile che gli operatori sanitari e dei servizi sociali attivi, i principali destinatari di ChAdOx1-S in Danimarca e Norvegia, siano più sani della popolazione media della stessa età.29 Nella misura in cui una salute migliore diminuisce il rischio dei risultati studiati, ciò porterà a rapporti di morbilità standardizzati stimati falsamente bassi - cioè, farà sembrare il vaccino più sicuro - e quindi non potrebbe spiegare i segnali di sicurezza osservati nel nostro studio. Ci si aspetta che un effetto sano del vaccinato sia particolarmente pronunciato per tutte le cause di mortalità, 30poiché le persone con grave comorbilità o malattia terminale nota in Danimarca e Norvegia generalmente non hanno ricevuto ChAdOx1-S. Inoltre, il vaccino non viene somministrato a persone che segnalano una malattia acuta alla data di vaccinazione prevista. Questi meccanismi di bias sono la spiegazione più probabile per il basso numero di decessi osservato nel nostro studio e ostacolano un'interpretazione significativa degli effetti di mortalità per tutte le cause riportati nel ricevere il vaccino. Inoltre, se i fattori di rischio noti per il tromboembolismo venoso fossero più prevalenti tra i soggetti vaccinati rispetto alla popolazione generale, ciò potrebbe aver portato a rapporti di morbilità standardizzati falsamente aumentati. Ciò potrebbe includere fattori di rischio come il sesso femminile, l'uso di contraccettivi orali, l'uso della terapia ormonale della menopausa e recenti interventi chirurgici o traumi o altre immobilizzazioni.I nostri tassi di eventi erano, tuttavia, standardizzati per qualsiasi differenza di sesso ed età e l'uso della terapia ormonale sistemica non era più alto nei nostri soggetti vaccinati rispetto alla popolazione generale, ed è improbabile che la chirurgia o l'immobilizzazione aumentino nei membri del lavoro attivo vigore. Allo stesso modo, come osservato anche nelle nostre analisi post hoc, era improbabile che qualsiasi aumento degli eventi tromboembolici venosi osservati fosse spiegato dalle infezioni da SARS-CoV-2 che si verificavano nelle persone vaccinate, poiché sia ​​la prevalenza di covid-19 che il rischio assoluto associato di tromboembolismo gli eventi erano bassi nel nostro contesto. 32La nostra analisi dei fattori di confondimento post hoc (valori E) ha suggerito che i nostri risultati difficilmente sarebbero stati spiegati da fattori di confondimento non misurati. Tuttavia, il confondimento residuo da altri fattori non può essere escluso a causa del disegno osservazionale non randomizzato del nostro studio. Infine, esistono limiti importanti per quanto riguarda la generalizzabilità dei risultati del nostro studio. In primo luogo, poiché il nostro studio era limitato a persone di età compresa tra 18 e 65 anni, non può fornire informazioni sulla sicurezza di ChAdOx1-S nelle persone anziane. Allo stesso modo, i dati erano disponibili solo per coloro che hanno ricevuto la prima dose di vaccino e, in quanto tali, non forniscono informazioni sulla sicurezza della seconda dose. Infine, lo studio è stato condotto in due paesi scandinavi e quindi i risultati potrebbero non essere generalizzabili a popolazioni di etnie prevalentemente non bianche.

Confronto con altri studi

Specifici meccanismi immunomediati potrebbero contribuire all'aumento del rischio di tromboembolia venosa dopo la vaccinazione con ChAdOx1-S. Questo è attualmente sotto inchiesta. I rapporti del New England Journal of Medicine hanno ormai descritto tre serie dettagliate di 39 pazienti (5 in Norvegia, in Germania e Austria,  nel Regno Unito ) che presentavano trombocitopenia e trombosi a partire da cinque a 24 giorni dopo la vaccinazione con ChAdOx1-S. Un altro caso è stato esaminato in Danimarca. Tra questi 40 pazienti, 35 (88%) hanno manifestato trombosi venosa, inclusa un'alta percentuale (26 pazienti, 65%) che hanno avuto trombosi venosa cerebrale, mentre 6 (15%) hanno avuto trombosi splancnica e 7 (18%) embolia polmonare, con embolie multiple che sono comuni. Questo è ora collettivamente indicato come trombocitopenia trombotica indotta da vaccino (VITT) o trombosi con sindrome da trombocitopenia (TTS), con un potenziale meccanismo suggerito che coinvolge gli anticorpi attivatori delle piastrine diretti contro il fattore piastrinico 4, che sono noti per essere innescati dall'eparina e talvolta da altri fattori ambientali fattori.  Finora non sono stati confermati fattori di rischio a livello individuale per trombocitopenia trombotica indotta da vaccino o trombosi con sindrome trombocitopenica, con casi segnalati in precedenza sia tra uomini e donne, ad esempio, sia tra utenti e non utilizzatori di terapia ormonale.  Nella misura in cui il tasso in eccesso di eventi di trombosi venosa riportato in questo manoscritto è associato a trombocitopenia trombotica indotta da vaccino o trombosi con sindrome da trombocitopenia, il nostro studio non dispone di dati sufficienti e non è progettato per identificare sottogruppi a particolare rischio, che costituisce un'area importante per ulteriori ricerche. È importante sottolineare che se questo problema di sicurezza è specifico per ChAdOx1-S o se è associato a tutti i vaccini covid-19 basati su vettori adenovirus o anche a tutti i vaccini covid-19, è una questione importante che resta da chiarire. L'Agenzia europea per i medicinali ha recentemente sollevato "eventi embolici e trombotici" come nuovo segnale per il vaccino a base di vettore di adenovirus di Janssen, e il suo uso è stato sospeso temporaneamente dai Centers for Disease Control and Prevention e dalla Food and Drug Administration nel Stati Uniti mentre erano in corso ulteriori indagini.

Implicazioni politiche

Le implicazioni normative dei risultati del nostro studio sono complesse. Data la protezione di quasi il 70% da ChAdOx1-S contro un'infezione potenzialmente letale, è probabile che il rapporto rischio / beneficio del vaccino in uno scenario pandemico ea livello di popolazione rimanga favorevole. Dal punto di vista della salute pubblica, dovrebbero essere considerati molteplici fattori, tra cui la disponibilità regionale di altri vaccini, la capacità del sistema sanitario locale, i ritardi nel raggiungimento del livello desiderato di immunità di gregge, il controllo regionale dell'epidemia attraverso altre misure e l'importanza della fiducia nelle autorità e fiducia nel programma di vaccinazione. Molti di questi fattori influenzano direttamente il beneficio di ricevere un vaccino covid-19, sia a livello sociale che individuale. Inoltre, l'applicabilità dei nostri risultati a un dato contesto deve considerare i limiti alla generalizzabilità dello studio. Pertanto, le raccomandazioni sui vaccini devono essere dipendenti dal contesto e specifiche del paese. In ogni caso, l'accesso a dati validi sull'entità del rischio è essenziale. Tali informazioni devono essere rese disponibili e continuamente aggiornate per tutti i vaccini covid-19 nel contesto del mondo reale, idealmente compresi gli studi che forniscono confronti diretti dei vaccini sia sulla sicurezza che sull'efficacia, che costituisce un'area importante per ulteriori studi.

Conclusioni

Il nostro studio fornisce la prova di un eccesso di tasso di tromboembolia venosa, inclusa trombosi venosa cerebrale, tra i destinatari del vaccino Oxford-AstraZeneca covid-19 ChAdOx1-S entro 28 giorni dalla prima dose. I rischi assoluti di questi eventi erano, tuttavia, piccoli. Per i restanti risultati di sicurezza, i risultati sono stati rassicuranti, con tassi leggermente più alti di trombocitopenia / disturbi della coagulazione e sanguinamento, che potrebbero essere influenzati da una maggiore sorveglianza. I rischi assoluti descritti in questo studio sono piccoli nel contesto dei comprovati benefici della vaccinazione contro covid-19 e dell'elevata incidenza globale di casi gravi di infezione da SARS-CoV-2.

fonte: BMJ