Crispr cura per la prima volta una malattia genetica

L'editor di geni CRISPR eccelle nel fissare le mutazioni della malattia nelle cellule cresciute in laboratorio. Ma usare CRISPR per curare la maggior parte delle persone con malattie genetiche richiede di superare un enorme ostacolo: inserire le forbici molecolari nel corpo e farle tagliare il DNA nei tessuti dove è necessario. Ora, in un primo momento medico, i ricercatori hanno iniettato un farmaco CRISPR nel sangue di persone nate con una malattia che causa malattie nervose e cardiache fatali e hanno dimostrato che in tre di loro ha quasi interrotto la produzione di proteine ​​​​tossiche da parte dei loro fegati.

Sebbene sia troppo presto per sapere se il trattamento CRISPR allevierà i sintomi della malattia, nota come amiloidosi da transtiretina, i dati preliminari riportati oggi stanno generando entusiasmo per quello che potrebbe essere un trattamento unico e permanente. "Questi sono risultati sorprendenti", afferma il ricercatore di editing genetico e cardiologo Kiran Musunuru dell'Università della Pennsylvania, che non è stato coinvolto nello studio. “Supera tutte le mie aspettative.”

Il lavoro segna anche una pietra miliare per la corsa allo sviluppo di trattamenti basati sull'RNA messaggero (mRNA), le istruzioni per la costruzione delle proteine ​​prodotte naturalmente dalle cellule. Gli mRNA sintetici alimentano due vaccini COVID-19 somministrati a milioni di persone per combattere la pandemia di coronavirus e molte aziende stanno lavorando su altri vaccini e farmaci mRNA. Il nuovo trattamento, che include un mRNA che codifica uno dei due componenti di CRISPR, "inizia la convergenza dei campi di CRISPR e mRNA", afferma il ricercatore cardiovascolare Kenneth Chien del Karolinska Institute, co-fondatore di Moderna, che fa uno dei vaccini COVID-19 e sta anche sviluppando farmaci mRNA.

Lo studio clinico CRISPR mira a disattivare un gene mutato che induce le cellule del fegato a sfornare forme mal ripiegate di una proteina chiamata transtiretina (TTR), che si accumula sui nervi e sul cuore e porta a dolore, intorpidimento e malattie cardiache. La condizione risultante è relativamente rara e un farmaco approvato, il patisiran, può stabilizzarla. Ma i ricercatori della veterana biotecnologia Regeneron Pharmaceuticals e della startup Intellia Therapeutics lo hanno visto come una buona prova di principio per il trattamento CRISPR iniettabile che stavano sviluppando.

L'anno scorso, i ricercatori hanno utilizzato CRISPR per attivare una forma fetale di emoglobina per correggere l'anemia falciforme o una malattia correlata in diverse persone . Il trattamento richiedeva la rimozione delle cellule staminali del sangue malate di un paziente, la loro modifica con CRISPR in un piatto e quindi la loro reinfusione nel corpo. È in corso anche una sperimentazione che testa un'iniezione diretta di un virus che codifica i componenti di CRISPR nell'occhio per trattare una condizione che causa la cecità. Ma curare la maggior parte delle altre malattie significa in qualche modo iniettare i componenti di CRISPR, o istruzioni genetiche per loro, nel sangue e fare in modo che la terapia colpisca un organo o un tessuto: una sfida enorme, ma potenzialmente più facile nel fegato perché assorbe particelle estranee.

Nello studio CRISPR, a quattro uomini e due donne con amiloidosi da transtiretina di età compresa tra 46 e 64 anni è stata iniettata una particella lipidica che trasportava due diversi RNA: un mRNA che codifica per la proteina Cas, il componente CRISPR che taglia il DNA e un RNA guida per dirigerlo al gene per TTR. Dopo che Cas ha fatto il suo taglio, il meccanismo di riparazione del DNA della cellula guarisce la rottura, ma in modo imperfetto, eliminando l'attività del gene.

Dopo 28 giorni, tre uomini a cui è stata somministrata la più alta di due dosi del trattamento hanno avuto un calo dall'80% al 96% dei livelli di TTR, alla pari o superiore alla media dell'81% con patisiran, riporta oggi il team sul New England Journal of Medicina . "I dati sono estremamente incoraggianti", afferma il leader della sperimentazione Julian Gillmore dell'University College di Londra, che ha anche presentato lo studio oggi alla riunione annuale online della Peripheral Nerve Society. "Potrebbe essere il primo trattamento curativo per questa malattia ereditaria invalidante e pericolosa per la vita", afferma il neurologo David Adams dell'Università di Paris-Saclay, che ha condotto gli studi per il patisiran. (Quel farmaco è una specie di RNA che silenzia temporaneamente la produzione di TTR, il che significa che deve essere iniettato regolarmente.)

Potrebbero essere necessari mesi prima che i pazienti che ricevono il trattamento CRISPR vedano diminuire i loro sintomi, ma hanno riportato pochi effetti collaterali a breve termine. I problemi potrebbero emergere nel tempo: CRISPR potrebbe potenzialmente effettuare tagli nella posizione sbagliata del DNA (e nelle cellule non epatiche), innescando il cancro o altri problemi. Ma l'approccio dell'mRNA incapsulato nei lipidi è potenzialmente più sicuro rispetto all'utilizzo di virus per traghettare istruzioni genetiche per codificare una proteina di modifica e guidare l'RNA nelle cellule, un approccio provato e vero che altri stanno perseguendo per i trattamenti sistemici. Quei geni possono persistere nelle cellule, continuando a fare l'editor di geni molto tempo dopo che ha svolto il suo lavoro. Al contrario, "La bellezza dell'mRNA è che dopo non c'è più", dice Chien.

Lo studio apre la strada al trattamento di altre malattie del fegato con CRISPR, eliminando un gene o, cosa più impegnativa, modificandolo con l'aiuto di un modello di DNA. Quest'ultimo approccio potrebbe anche essere utilizzato per trasformare il fegato in una fabbrica per produrre un enzima necessario in altre parti del corpo.

Jennifer Doudna dell'Università della California, Berkeley, che ha condiviso il premio Nobel l'anno scorso per aver sviluppato l'editor genetico CRISPR da un sistema immunitario batterico e ha co-fondato Intellia, vede prospettive ancora più grandi. Il nuovo lavoro, dice, è "un primo passo fondamentale per essere in grado di inattivare, riparare o sostituire qualsiasi gene che causa la malattia, in qualsiasi parte del corpo".

fonte: science