AstraZeneca ha presentato una richiesta alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per AZD7442, la sua combinazione di anticorpi a lunga durata d'azione (LAAB), per la profilassi del COVID-19 sintomatico.

Se concesso, AZD7442 sarebbe il primo LAAB a ricevere un EUA per la prevenzione del COVID-19. È il primo LAAB con dati di Fase III che dimostrano una riduzione statisticamente significativa del rischio di sviluppare COVID-19 sintomatico rispetto al placebo. Mene Pangalos, Executive Vice President, BioPharmaceuticals R&D, AstraZeneca, ha dichiarato: "Le popolazioni vulnerabili come gli immunocompromessi spesso non sono in grado di organizzare una risposta protettiva dopo la vaccinazione e continuano a essere a rischio di sviluppare COVID-19. Con questa prima regolamentazione globale archiviando, siamo un passo avanti nel fornire un'opzione aggiuntiva per aiutare a proteggere contro COVID-19 insieme ai vaccini. Non vediamo l'ora di condividere i dati AZD7442 per il trattamento di COVID-19 entro la fine dell'anno".

Nell'agosto 2021, AstraZeneca ha annunciato risultati di alto livello dallo studio di profilassi pre-esposizione PROVENT che ha mostrato che AZD7442 ha ridotto il rischio di sviluppare COVID-19 sintomatico del 77% (intervallo di confidenza 95% (CI): 46, 90), rispetto a placebo. È importante sottolineare che la popolazione dello studio includeva persone con comorbilità e che potrebbero aver bisogno di una protezione aggiuntiva dall'infezione da SARS-CoV-2. Più del 75% dei partecipanti a PROVENT ha presentato comorbilità associate a un aumentato rischio di malattia grave o a una ridotta risposta immunitaria alla vaccinazione. Lo studio ha accumulato 25 casi di COVID-19 sintomatico all'analisi primaria. AZD7442 è stato ben tollerato.

L'archiviazione della richiesta EUA include i dati di sicurezza ed efficacia degli studi di Fase III PROVENT e STORM CHASER e di Fase I. AZD7442 è stato ottimizzato utilizzando la tecnologia proprietaria di estensione dell'emivita YTE di AstraZeneca che triplica la durata della sua azione rispetto agli anticorpi convenzionali (1-4). I risultati preliminari "in vitro" dimostrano che AZD7442 dimostra un'ampia attività anti-COVID e in particolare neutralizza le recenti varianti virali emergenti di SARS-CoV-2, comprese le varianti Delta e Mu.(5,6) Le discussioni sugli accordi di fornitura per AZD7442 sono in corso con il governo degli Stati Uniti e altri governi in tutto il mondo.

Informazioni su AZD7442

AZD7442 è una combinazione di due LAAB - tixagevimab (AZD8895) e cilgavimab (AZD1061) - derivati ​​da cellule B donate da pazienti convalescenti dopo il virus SARS-CoV-2. Scoperti dal Vanderbilt University Medical Center e concessi in licenza ad AstraZeneca nel giugno 2020, gli anticorpi monoclonali umani si legano a siti distinti sulla proteina spike di SARS-CoV-2 (7) e sono stati ottimizzati da AstraZeneca con estensione dell'emivita e ridotto recettore Fc e complemento legame C1q. L'estensione dell'emivita più che triplica la durata della sua azione rispetto agli anticorpi convenzionali e potrebbe consentire fino a 12 mesi di protezione da COVID-19 dopo una singola somministrazione (1-4); i dati dello studio di Fase I mostrano titoli anticorpali neutralizzanti elevati per almeno nove mesi(8).

AZD7442 è oggetto di studio in un programma completo di studi clinici sia per la prevenzione che per il trattamento di COVID-19 in oltre 9.000 partecipanti. Nello studio di Fase III PROVENT, AZD7442 ha ridotto il rischio di sviluppare COVID-19 sintomatico del 77%, rispetto al placebo. Lo studio ha incluso 5.197 partecipanti in una randomizzazione 2:1 AZD7442 al placebo. L'analisi primaria si è basata su 5.172 partecipanti che non avevano l'infezione da SARS-CoV-2 al basale. Il LAAB è stato ben tollerato e le analisi preliminari mostrano che gli eventi avversi sono stati bilanciati tra i gruppi placebo e AZD7442. Altri studi in corso includono TACKLE COVID-19,(10) uno studio di fase III sul trattamento ambulatoriale del COVID-19 da lieve a moderato e studi sul trattamento dei collaboratori in ambito ambulatoriale e ospedaliero.

AZD7442 è stato sviluppato con il supporto del governo degli Stati Uniti, compresi i fondi federali del Dipartimento della salute e dei servizi umani; Ufficio del Segretario aggiunto per la preparazione e la risposta; Autorità per la ricerca e lo sviluppo biomedico avanzato in collaborazione con il Dipartimento della Difesa; Ufficio esecutivo del programma congiunto per la difesa chimica, biologica, radiologica e nucleare, con contratto n. W911QY-21-9-0001. I dati pubblicati su Nature nel luglio 2020 hanno mostrato che negli esperimenti preclinici, i LAAB sono stati in grado di bloccare il legame del virus SARS-CoV-2 alle cellule ospiti e proteggere dall'infezione in modelli cellulari e animali di malattia.(11)

Bibliografia

1. Robbie GJ, et al. Un nuovo anticorpo monoclonale umanizzato modificato con Fc sperimentale, motavizumab-YTE, ha un'emivita estesa negli adulti sani. Agenti antimicrobici Chemother. 2013; 57 (12): 6147-53.
2. Griffin MP, et al. Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di MEDI8897, l'anticorpo monoclonale di prefusione del virus respiratorio sinciziale F-targeting con un'emivita estesa, in adulti sani. Agenti antimicrobici Chemother. 2017; 61(3): e01714-16.
3. Yu XQ, et al. Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di MEDI4893, un anticorpo monoclonale umano sperimentale, a emivita prolungata, anti-staphylococcus aureus alfa-tossina, in adulti sani. Agenti antimicrobici Chemother. 2016; 61 (1): e01020-16.
4. Domachowske JB, et al. Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di MEDI8897, un anticorpo monoclonale di prefusione del virus respiratorio sinciziale monodose con emivita prolungata contro l'F, somministrato in dose singola a neonati prematuri sani. Pediatr Infect Dis J. 2018; 37(9): 886-892.
5. Wang L et al. Anticorpi ultrapotenti contro varianti SARS-CoV-2 diverse e altamente trasmissibili. Scienza. 2021 luglio 1. doi: 10.1126/science.abh1766.
6. ATTIVO. Portale OpenData del Centro nazionale per l'avanzamento delle scienze traslazionali. Varianti e terapie SARS-CoV-2, tutte le varianti riportate attività terapeutica in vitro. Disponibile su: https://opendata.ncats.nih.gov/variant/activity [Ultimo accesso: settembre 2021].
7. Dong J, et al. Basi genetiche e strutturali per il riconoscimento della proteina spike SARS-CoV-2 da parte di un cocktail di due anticorpi. bioRxiv. 2021; doi: 10.1101/2021.01.27.428529.
8. Loo YM, et al. AZD7442 dimostra l'efficacia profilattica e terapeutica nei primati non umani e l'emivita estesa negli esseri umani. medRxiv. Pressa da laboratorio Cold Spring Harbor; 2021 [prestampa] Disponibile da: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.30.21262666v1.
9. van Erp EA, et al. Funzioni effettrici anticorpali mediate da Fc durante l'infezione e la malattia da virus respiratorio sinciziale. Immunolo anteriore. 2019; 10: 548.
10. Clinicaltrials.gov. Studio di fase III su AZD7442 per il trattamento di COVID-19 negli adulti ambulatoriali (TACKLE). Disponibile su: https://clinicaltrials.gov/ct2/show//NCT04723394. [Ultimo accesso: 30 giugno 2021].
11. Zost SJ, et al. Anticorpi umani potentemente neutralizzanti e protettivi contro SARS-CoV 2. Natura. 2020; 584: 443–449.