Prurigo nodularis: dupilumab è il primo biologico per ridurre il prurito e le lesioni cutanee

Lo studio registrativo di fase 3 che ha valutato dupilumab in adulti con prurigo nodularis ha raggiunto il suo endpoint primario e tutti i principali endpoint secondari, dimostrando che dupilumab è in grado di ridurre significativamente il prurito e le lesioni cutanee rispetto al placebo in questo contesto sperimentale. La prurigo nodularis è una malattia infiammatoria di tipo 2 cronica della pelle che causa prurito intenso e cronico, estremo con lesioni cutanee e che ha uno degli impatti sulla qualità di vita più alti tra le malattie infiammatorie della pelle. 

"Troviamo particolarmente incoraggiante la significativa riduzione del prurito e delle lesioni cutanee che i pazienti hanno registrato in questo studio, soprattutto se si considera che prima del loro coinvolgimento nella sperimentazione quasi tutti i pazienti avevano un forte prurito e quasi il 40% aveva 100 o più noduli che ricoprivano il corpo", ha detto John Reed, M.D., Ph.D., Global Head of Research and Development di Sanofi. "Questi dati sono un importante passo avanti nell'approfondire la nostra conoscenza del ruolo che l’azione su IL-4 e IL-13 può svolgere nel trattamento delle malattie della cute che causano prurito estremo. Siamo impegnati a continuare a sfruttare il robusto programma clinico di dupilumab per trasformare la comprensione della scienza alla base di una serie di malattie infiammatorie di tipo 2 e confidiamo di presentare i risultati completi già nelle prossime occasioni congressuali".　

Le persone con prurigo nodularis convivono con un prurito intenso e persistente, lesioni cutanee spesse (chiamate appunto noduli) che possono coprire la maggior parte del corpo. Il dolore è spesso descritto come accompagnato da bruciore, prurito e formicolio della pelle. I segni e i sintomi debilitanti della prurigo nodularis possono avere un impatto negativo sulla qualità della vita, compresa la salute mentale, le attività della vita quotidiana e le interazioni sociali. Per questa patologia non ci sono attualmente trattamenti sistemici approvati. Gli steroidi topici ad alta potenza sono comunemente usati ma, a lungo termine, possono comportare potenziali rischi per la sicurezza.

"Nonostante sia sotto diagnosticata, la prurigo nodularis è una malattia che registra un immenso carico fisico ed emotivo per coloro che non sono in grado di controllare la loro malattia con gli steroidi topici e che altrimenti non avrebbero un'opzione di trattamento approvata", ha dichiarato George D. Yancopoulos, M.D., Ph.D., Presidente e Chief Scientific Officer di Regeneron. "Questi pazienti vivono con un forte prurito e noduli dolorosi che compromettono significativamente la qualità della loro vita. Molti di loro sono portati a ricorrere ad immunosoppressori e, talvolta, addirittura ad antidepressivi. Questi dati dimostrano - per la prima volta in uno studio di fase 3 sulla prurigo nodularis - che un farmaco sistemico è in grado di ridurre i sintomi più debilitanti come il prurito senza sopprimere il sistema immunitario. Vanno ad aggiungersi a quelli che hanno dimostrato l’affidabilità di dupilumab come trattamento di una vasta gamma di gravi malattie dermatologiche, respiratorie e gastrointestinali."

Nello studio PRIME2 di fase 3, i risultati principali che confrontano dupilumab (n=78) con il placebo (n=82) hanno dimostrato che:

• • Il 37% dei pazienti con dupilumab ha sperimentato una riduzione clinicamente significativa del prurito dal basale rispetto al 22% dei pazienti con placebo (p=0,0216) alla 12ma settimana (questo rappresentava l'endpoint primario dello studio).
  • Alla 24ma settimana, quasi il triplo dei pazienti con dupilumab ha sperimentato una riduzione clinicamente significativa del prurito rispetto al basale: 58% dei pazienti con dupilumab rispetto al 20% dei pazienti con placebo (p<0,0001).
  • A 24ma settimana, i pazienti con dupilumab avevano quasi tre volte più probabilità di ottenere una cute priva di lesioni o quasi priva di lesioni: 45% dei pazienti con dupilumab rispetto al 16% dei pazienti con placebo (p<0,0001).
  • I pazienti con dupilumab hanno sperimentato miglioramenti significativamente maggiori nella qualità della vita correlata alla salute, nel dolore cutaneo e nei sintomi di ansia e depressione

I risultati di sicurezza dello studio erano generalmente coerenti con il profilo di sicurezza già noto di dupilumab nelle sue indicazioni approvate. L'insorgenza di eventi avversi emergenti in corso di trattamento è stata generalmente simile tra i gruppi dupilumab e placebo (57% dupilumab, 51% placebo). Gli eventi avversi più comuni sono stati congiuntivite (6,5% dupilumab, 0% placebo), infezioni virali da herpes (6,5% dupilumab, 0% placebo) e infezioni cutanee (5% dupilumab, 9% placebo). Inoltre, il 3% dei pazienti con dupilumab e il 30% dei pazienti con placebo hanno interrotto il trattamento prima della 24ma settimana. 

Esiste lo studio PRIME, un ulteriore studio nell’ambito del programma clinico LIBERTY-PN PRIME, il cui disegno è simile e il cui arruolamento è già completato. La presentazione dei primi risultati è prevista per la prima metà del 2022. Sanofi e Regeneron hanno in programma di iniziare l’attività di sottmissione dei dossier registrativi nel corso del 2022.

Il potenziale uso di dupilumab nella prurigo nodularis è attualmente in fase di sviluppo clinico e la sicurezza e l'efficacia non sono state ancora completamente valutate da nessuna autorità regolatoria. Il potenziale uso di dupilumab nella prurigo nodularis è attualmente in fase di sviluppo clinico e la sicurezza e l'efficacia non sono state ancora completamente valutate da nessuna autorità regolatoria. 

Lo studio PRIME2

PRIME2, parte del programma clinico LIBERTY-PN PRIME, è uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di dupilumab in 160 adulti con prurigo nodularis non adeguatamente controllata con terapie topiche per cui tali terapie non sono consigliabili. Durante il periodo di trattamento di 24 settimane, i pazienti hanno ricevuto dupilumab o placebo ogni due settimane con o senza trattamenti topici (l’utilizzo di corticosteroidi topici a basso o medio dosaggio, o di inibitori della calcineurina topici, non è stato interrotto se i pazienti stavano usando questi trattamenti al momento della randomizzazione).

L'endpoint primario dello studio ha valutato la porzione di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo del prurito a 12 settimane (misurato da una riduzione ≥4 punti del peggior prurito nella scala di valutazione numerica [WI-NRS] da 0 a 10 punti). Gli endpoint secondari chiave includevano la percentuale di partecipanti con un miglioramento clinicamente significativo del prurito a 24 settimane e la percentuale di partecipanti con cute priva di lesioni o quasi prova di lesioni a 24 settimane (misurata con un punteggio di 0 o 1 sulla scala Investigator's Global Assessment PN-Stage [IGA PN-S] da 0 a 4 punti).

Ulteriori endpoint secondari includevano la qualità della vita correlata alla salute (misurata in base al cambiamento rispetto al basale secondo il Dermatology Life Quality Index da 0 a 30 punti), il dolore cutaneo (misurato in base al cambiamento rispetto al basale su una scala da 0 a 10) e i sintomi di ansia e depressione (misurati in base al cambiamento rispetto al basale secondo la scala Hospital Anxiety and Depression da 0 a 42 punti).

L'età media nello studio era di 49 anni e il 64% dei soggetti era di sesso femminile. Circa il 33% dei pazienti era asiatico, il 13% latino/ispanico e il 5% afroamericano. Nello studio, il 46% dei pazienti aveva almeno una patologia infiammatoria di tipo 2 coesistente. Circa il 24% dei pazienti coinvolti aveva una storia clinica di precedenti terapie con immunosoppressori sistemici (non steroidei) e l'11% era stato trattato con antidepressivi.

Dupilumab

Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce le vie di segnalazione mediate da interleuchina-4 (IL-4) e interleuchina-13 (IL-13). Non è un immunosoppressore e non richiede monitoraggio di laboratorio. IL-4 e IL-13 sono due citochine chiave e centrali dell'infiammazione di tipo 2 e svolgono un ruolo fondamentale nella dermatite atopica nell’adulto e nell’adolescente, nell'asma e nella rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP).

Dupilumab è attualmente approvato negli Stati Uniti, in Europa, in Giappone e in altri Paesi del mondo per l'uso in specifici pazienti con dermatite atopica da moderata a grave, così come in alcuni pazienti con asma o CRSwNP in diverse popolazioni di età. Dupilumab è anche approvato in una o più di queste indicazioni in più di 60 Paesi nel mondo e più di 300.000 pazienti sono stati trattati a livello globale.

In Italia dupilumab è autorizzato come trattamento della dermatita atopica da moderata a grave negli adulti e negli adolescenti dai 12 ai 17 anni, negli adulti e negli adolescenti con asma grave con infiammazione di tipo 2, negli adulti con rinosinusite cronica con poliposi nasale grave, negli adolescenti dai con dermatite atopica grave.
Il programma di sviluppo clinico di dupilumab

A oggi, dupilumab è stato studiato in 60 studi clinici che hanno coinvolto più di 10.000 pazienti con varie patologie croniche guidate in parte dall'infiammazione di tipo 2. In aggiunta alle indicazioni approvate, Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in diverse patologie mediate dall’infiammazione di tipo 2 o da altri processi di tipo allergico. Tra queste,  la broncopneumopatia cronica ostruttiva (Fase 3), la dermatite atopica pediatrica (da 6 mesi a 5 anni di età, Fase 3), l’esofagite eosinofila (Fase 3), il pemfigoide bolloso (Fase 3), la prurigo nodularis (Fase 3), l’orticaria cronica spontanea (Fase 3), l’orticaria cronica indotta dal freddo (Fase 3), la rinosinusite cronica senza poliposi nasale (Fase 3), la rinosinusite micotica allergica (Fase 3), l’aspergillosi broncopolmonare allergica (Fase 3) e l’allergia alle arachidi (Fase 2) Questi utilizzi potenziali di dupilumab sono attualmente in fase di indagine clinica, pertanto la sicurezza e l'efficacia in queste indicazioni non sono ancora state sottoposte alla valutazione delle autorità regolatorie. Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron nell'ambito di un accordo di collaborazione globale.