IL-12 regola l'immunità di tipo 3 attraverso i cheratinociti interfollicolari nell'infiammazione psoriasiforme

La psoriasi è principalmente una patologia guidata dalla risposta immunitaria di tipo 3, che motiva lo sviluppo di terapie neutralizzanti IL-23. Nonostante il successo clinico iniziale degli anticorpi monoclonali mirati alla subunità p40 condivisa di IL-12/IL-23, l'efficacia superiore degli anticorpi specifici per IL-23 suggerisce che risparmiare IL-12 è vantaggioso. Per studiare il ruolo specifico del tipo cellulare della segnalazione di IL-12 durante l'infiammazione psoriasiforme, Zwicky et al. sviluppato topi knockout/reporter condizionali Il12rb2 . Sebbene Il12rb2 fosse altamente espresso nelle cellule T della pelle e in un sottoinsieme di cheratinociti interfollicolari, i topi con Il12rb2eliminati nei cheratinociti, ma non nelle cellule ematopoietiche, hanno sviluppato un'infiammazione cutanea più grave in un modello murino di psoriasi. Il segnale dell'IL-12 ha limitato la proliferazione dei cheratinociti e ha contrastato il segnale delle citochine IL-23/IL-17, evidenziando la funzione non infiammatoria e regolatrice dell'IL-12 nelle patologie cutanee dipendenti dall'immunità di tipo 3.

La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica della pelle sostenuta dalla segnalazione di citochine disregolata. I farmaci che neutralizzano la subunità p40 comune dell'interleuchina-12 (IL-12) e dell'IL-23 hanno rappresentato una svolta terapeutica; tuttavia, i nuovi farmaci che bloccano la subunità IL-23p19 e l'IL-12 di riserva sono più efficaci, suggerendo una funzione regolatoria di IL-12. Per individuare il tipo di cellula e il meccanismo sottostante della regolazione immunitaria mediata da IL-12 nella psoriasi, abbiamo generato un ceppo di topi Il12rb2 -knockout (KO)/reporter condizionale. Abbiamo rilevato l' espressione di Il12rb2 nelle cellule T e un sottoinsieme specifico di cheratinociti interfollicolari (IF). L'analisi dei dati di sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNAseq) da pazienti con psoriasi ha confermato un modello di espressione simile nella pelle umana. Eliminazione diIl12rb2 attraverso il compartimento ematopoietico non ha alterato lo sviluppo dell'infiammazione psoriasiforme indotta da Aldara.

Tuttavia, l'esaurimento di Il12rb2 nei cheratinociti ha esacerbato lo sviluppo della malattia, fenocopiando Il12rb2knockout della linea germinale. La segnalazione protettiva dell'IL-12 ha bloccato l'iperproliferazione dei cheratinociti, ha mantenuto l'integrità della barriera cutanea e ha diminuito i circuiti immunitari IL-23/tipo 3 che causano la malattia. In linea, il blocco specifico di IL-23p19 ha portato a una riduzione più profonda delle firme di espressione dei cheratinociti psoriasici nella pelle dei pazienti con psoriasi rispetto all'inibizione combinata di IL-12/IL-23. Collettivamente, forniamo una potenziale spiegazione per l'efficacia superiore degli inibitori dell'IL-23p19 nella psoriasi e descriviamo un ruolo non percepito dell'IL-12 nel mantenimento dell'omeostasi delle cellule epiteliali della pelle.

fonte: science