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Nuovi farmaci contro la leucemia

Farmaci Redazione DottNet | 04/07/2022 15:38

Durante i periodi di stress estremo, le cellule possono rinunciare temporaneamente alla mitofagia per ottenere una spinta energetica di emergenza

I ricercatori della Rice University e dell'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas hanno scoperto potenziali nuovi farmaci contro la leucemia. Sono ancora lontani anni dall'essere testati sui malati di cancro, ma uno studio pubblicato di recente sulla rivista Leukemia mette in evidenza la loro promessa e i metodi innovativi che hanno portato alla loro scoperta.

In studi precedenti, i gruppi di ricerca della biochimica della Rice Natasha Kirienko e del medico-scienziato MD Anderson Marina Konopleva hanno esaminato circa 45.000 composti di piccole molecole per trovarne alcuni che prendessero di mira i mitocondri. Nel nuovo studio, hanno scelto otto dei composti più promettenti, identificati tra cinque e 30 analoghi strettamente correlati per ciascuno e hanno condotto decine di migliaia di test per determinare sistematicamente quanto fosse tossico ciascun analogo per le cellule leucemiche, sia quando somministrato singolarmente che in combinazione con farmaci chemioterapici esistenti come la doxorubicina.

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"Una delle grandi sfide è stata quella di stabilire condizioni e dosi ottimali per i test sia sulle cellule tumorali che sulle cellule sane", ha affermato l'autrice principale dello studio Svetlana Panina, ricercatrice dell'Università del Texas ad Austin che ha condotto la ricerca durante i suoi studi post-dottorato alla Rice . "I risultati del nostro test di citotossicità precedentemente pubblicato sono stati utili, ma si sa molto poco su questi composti a piccole molecole. Nessuno di essi era stato descritto in modo completo in altri studi e abbiamo dovuto essenzialmente iniziare da zero per determinare quanto usare, cosa fanno nelle cellule, tutto. Tutte le dosi e le condizioni di trattamento hanno dovuto essere regolate da molteplici esperimenti preliminari".

In un lavoro precedente, il laboratorio di Kirienko aveva mostrato che gli otto composti prendevano di mira i macchinari che producono energia all'interno delle cellule chiamate mitocondri. Da decine a migliaia di mitocondri sono al lavoro ogni minuto in ogni cellula vivente e, come tutte le macchine, si consumano con l'uso. Gli otto composti inducono la mitofagia, che le cellule di routine di pulizia usano per dismettere e riciclare i mitocondri che hanno superato il loro apice.

Durante i periodi di stress estremo, le cellule possono rinunciare temporaneamente alla mitofagia per ottenere una spinta energetica di emergenza. Il cancro è noto per dirottare questo tipo di programmi per alimentare la crescita patologica. Ad esempio, ricerche precedenti hanno dimostrato che le cellule leucemiche hanno mitocondri molto più danneggiati rispetto alle cellule sane e sono anche più sensibili al danno mitocondriale rispetto alle cellule sane.

Kirienko e Konopleva hanno ragionato sul fatto che i farmaci che inducono la mitofagia potrebbero indebolire le cellule leucemiche e renderle più suscettibili alla chemioterapia.

"Abbiamo ipotizzato che se attivano la mitofagia, potrebbero essere particolarmente tossici per le cellule leucemiche", ha affermato Kirienko, l'autore corrispondente del nuovo studio. "E in effetti, abbiamo scoperto che sei degli otto composti a piccole molecole erano mortali per le cellule leucemiche. Abbiamo quindi voluto studiarli in modo più approfondito. Quindi abbiamo esaminato molecole strettamente correlate e abbiamo esaminato le combinazioni". Quando due o più farmaci vengono somministrati in combinazione, i ricercatori possono anche somministrarli individualmente e confrontare l'efficacia di ciascun regime.

"C'è un numero chiamato coefficiente di sinergia che quantifica le interazioni tra i farmaci", ha detto Kirienko. "Se il coefficiente è negativo, i farmaci sono antagonisti e agiscono l'uno contro l'altro. Zero significa nessun effetto e numeri positivi indicano interazioni positive. Qualsiasi valore superiore a 10 è considerato sinergico".

Ad esempio, una combinazione di farmaci attualmente prescritti per la leucemia - doxorubicina e citarabina - ha un coefficiente di sinergia di 13, ha detto Kirienko. Gli esperimenti del team hanno mostrato che diversi composti che inducono la mitofagia erano significativamente più sinergici con la doxorubicina. Il più sinergico, un composto chiamato PS127B, aveva un coefficiente di 29.

"Il punto di sinergia è che ci sono concentrazioni, o dosaggi, in cui un singolo farmaco non uccide", ha detto Kirienko. "Non c'è morte di cellule sane o cellule tumorali. Ma la somministrazione di quelle stesse concentrazioni in combinazione può uccidere una quantità considerevole di cellule tumorali e comunque non influenzare le cellule sane".

Il team ha iniziato testando la tossicità dei suoi composti e combinazioni che inducono la mitofagia contro le cellule della leucemia mieloide acuta (LMA), la forma più comunemente diagnosticata della malattia. Hanno quindi testato i sei composti più efficaci per uccidere l'AML contro altre forme di leucemia e hanno scoperto che cinque erano anche efficaci nell'uccidere le cellule della leucemia linfoblastica acuta (ALL) e le cellule della leucemia mieloide cronica (LMC). Studi di controllo hanno scoperto che tutti i farmaci che inducono la mitofagia hanno causato molti meno danni alle cellule sane.

Nei loro esperimenti finali, i ricercatori hanno testato uno dei più efficaci composti mirati ai mitocondri, PS127E, utilizzando una tecnica all'avanguardia chiamata modello di xenotrapianto derivato dal paziente (PDX). In PDX, noto anche come "studio clinico sui topi", i topi vengono impiantati con cellule tumorali da un paziente affetto da leucemia. Una volta che le cellule crescono, il topo viene esposto a un farmaco oa una combinazione di farmaci come test più vicino alle cellule dell'effetto del trattamento. I test PDX su un composto, PS127E, hanno dimostrato che era efficace nell'uccidere le cellule AML nei topi.

"Anche se questo è molto promettente, siamo ancora a una certa distanza dall'avere un nuovo trattamento che possiamo utilizzare in clinica", ha detto Kirienko. "Abbiamo ancora molto da scoprire. Ad esempio, dobbiamo capire meglio come funzionano i farmaci nelle cellule. Abbiamo bisogno di affinare la dose che riteniamo sia la migliore e, forse la cosa più importante, dobbiamo testare un'ampia varietà di Tumori della leucemia mieloide acuta. La leucemia mieloide acuta ha molte variazioni e dobbiamo sapere quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di questo trattamento e quali no. Solo dopo aver svolto quel lavoro, che potrebbe richiedere alcuni anni, saremo in grado di per iniziare i test sugli esseri umani".

fonte: world pharma news

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