Tecovirimat e il trattamento del vaiolo delle scimmie

Nel 1988, il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) si stava rapidamente diffondendo in tutto il mondo e devastando in modo sproporzionato alcune comunità, in particolare gay, bisessuali e altri uomini che hanno rapporti sessuali con uomini. Anche dopo che furono finalmente sviluppate nuove promettenti terapie farmacologiche, i processi esistenti per approvarne l'uso nell'uomo erano dolorosamente lenti. Spinti dall'AIDS Coalition to Unleash Power (ACT UP) e da altri gruppi di difesa, scienziati federali e responsabili politici hanno lavorato con le persone colpite per trovare una via da seguire che bilanciasse due imperativi etici: onorare il diritto delle persone con malattie gravi ad accedere a cure potenzialmente benefiche e sostenendo la responsabilità dell'assistenza sanitaria e delle comunità di salute pubblica per garantire che tali trattamenti fossero sicuri ed efficaci.

Ora, 34 anni dopo, ci troviamo di fronte a una situazione straordinariamente simile. È emersa un'epidemia senza precedenti di vaiolo delle scimmie, che al momento colpisce in modo sproporzionato gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini in numerosi paesi in cui la malattia non è endemica, compresi gli Stati Uniti.

 Sebbene non sia pericoloso per la vita come l'HIV, il vaiolo delle scimmie può causare gravi malattie, tra cui coinvolgimento oculare, superinfezioni dei tessuti molli e lesioni anogenitali lancinanti. Nella situazione attuale, esiste un farmaco, tecovirimat, disponibile per uso clinico nell'ambito di un protocollo di accesso esteso — che potrebbe plausibilmente accelerare la risoluzione della malattia del vaiolo delle scimmie e migliorare i risultati, ma pone lo stesso enigma: come gestire l'accesso compassionevole a un farmaco la cui sicurezza ed efficacia nell'uomo non sono state stabilite. Poiché il vaiolo e il vaiolo delle scimmie sono causati dallo stesso genere di virus, per comprendere meglio il ruolo che tecovirimat potrebbe svolgere nella nostra risposta all'epidemia di vaiolo delle scimmie, è importante comprendere le basi per la sua approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento del vaiolo e le lacune di conoscenza che rimangono.

Tecovirimat è un farmaco antivirale approvato per il trattamento del vaiolo in base a un regolamento noto come "Regola animale". Questo percorso consente l'approvazione di farmaci per condizioni gravi o pericolose per la vita quando non è etico condurre studi di efficacia sull'uomo e non è possibile condurre prove sul campo per studiare l'efficacia di un farmaco o di un prodotto biologico. Secondo la Regola Animale, l'efficacia è stabilita sulla base di studi adeguati e ben controllati su modelli animali della malattia o condizione di interesse umana; la sicurezza deve essere adeguatamente valutata nelle persone.

Poiché il vaiolo è una malattia eradicata e condurre studi sull'efficacia nell'uomo non sarebbe né etico né fattibile, la Regola Animale era l'unico percorso normativo per l'approvazione di un prodotto per il trattamento del vaiolo. Il vaiolo è una malattia umana grave e altamente letale causata dal virus variola, un membro del genere di virus orthopoxvirus. Gli studi sugli animali che utilizzano il virus variola, compresi i modelli di primati non umani, non sono riproducibili in modo coerente e richiedono dosi di sfida virale innaturalmente elevate; inoltre, l'infezione da virus variola negli animali non imita il vaiolo umano. Inoltre, gli studi sul virus variola presentano sostanziali sfide di fattibilità perché la ricerca che coinvolge il virus è limitata a due laboratori di massimo contenimento situati negli Stati Uniti e in Russia.

Pertanto, è stata stabilita l'efficacia di tecovirimat per il trattamento del vaiolo e il farmaco approvato, sulla base di studi su modelli animali che utilizzano orthopoxvirus correlati, in particolare primati non umani infettati dal virus del vaiolo delle scimmie e conigli infettati dal virus del vaiolo del coniglio. In questi studi, i tassi di sopravvivenza erano nettamente più elevati tra gli animali che hanno ricevuto tecovirimat rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo. La sicurezza nell'uomo è stata valutata valutando le reazioni avverse in volontari sani che hanno ricevuto tecovirimat. La dose raccomandata di tecovirimat per il trattamento del vaiolo nell'uomo è stata stabilita confrontando le concentrazioni plasmatiche del farmaco in volontari sani con quelle in modelli animali a dosi che avevano dimostrato di avere piena efficacia contro il vaiolo delle scimmie e del coniglio.

A differenza del vaiolo, la malattia del vaiolo delle scimmie rimane endemica in alcune parti del mondo (principalmente l'Africa occidentale e centrale) ei ricercatori possono progettare studi clinici che sarebbero sia etici che fattibili. Sebbene ci siano casi clinici sull'uso di tecovirimat per il trattamento di pazienti con vaiolo delle scimmie e altre infezioni da orthopoxvirus non variola, questi dati non sono sufficienti per dimostrare l'efficacia. Gli studi sugli animali possono essere convincenti, ma l'efficacia osservata negli animali non si traduce sempre direttamente nell'efficacia osservata nell'uomo nei successivi studi clinici.  I dati sulla sicurezza per tecovirimat potrebbero essere ottenuti da persone affette da vaiolo delle scimmie piuttosto che solo da volontari sani. Pertanto, sono necessari e possibili studi sugli esseri umani con vaiolo delle scimmie.

A tal fine, e prima dell'inizio dell'attuale epidemia, il National Institutes of Health (NIH) aveva avviato la pianificazione di uno studio randomizzato e controllato (RCT) nella Repubblica Democratica del Congo (DRC) per valutare la sicurezza e l'efficacia di tecovirimat nel trattamento del vaiolo delle scimmie. Tuttavia, l'attuale focolaio mondiale coinvolge un clade di virus del vaiolo delle scimmie diverso da quello che generalmente causa l'infezione del vaiolo delle scimmie nella Repubblica Democratica del Congo e alcune delle manifestazioni cliniche dell'attuale focolaio (coinvolgimento sostanziale della mucosa anogenitale e orale con conseguente forte dolore) e popolazioni colpite a questa volta (uomini che hanno rapporti sessuali con uomini) differiscono da quelli dei paesi in cui il vaiolo delle scimmie è endemico. Pertanto, il NIH sta ora sviluppando anche un RCT con sede negli Stati Uniti per valutare la sicurezza e l'efficacia di tecovirimat per il trattamento della malattia del vaiolo delle scimmie. Questo studio sarà condotto dall'AIDS Clinical Trials Group, la rete di ricerca creata alla fine degli anni '80 per valutare rapidamente la sicurezza e l'efficacia dei farmaci antiretrovirali per l'infezione da HIV. Prevediamo che questi studi forniranno i dati necessari per il processo decisionale clinico e normativo negli Stati Uniti.

Riconosciamo che il vaiolo delle scimmie può causare malattie gravi e che tecovirimat ha dimostrato di avere efficacia in modelli animali di vaiolo delle scimmie e un profilo di sicurezza accettabile nelle persone sane. Pertanto, mentre gli RCT sono in fase di sviluppo, i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e la FDA hanno collaborato per semplificare il processo di accesso ampliato riducendo la documentazione e la raccolta di dati, e continueremo a mettere a punto questi meccanismi con input da parte degli operatori sanitari che utilizzano questo processo. Parallelamente, riteniamo che sia fondamentale condurre studi randomizzati negli Stati Uniti per determinare se il tecovirimat sia un trattamento sicuro ed efficace per il vaiolo delle scimmie, soprattutto data la presentazione clinica della malattia nell'attuale focolaio.Come nel caso degli antiretrovirali per l'HIV negli anni '80, senza i dati degli studi randomizzati, non sapremo se il tecovirimat potrebbe giovare, danneggiare o non avere alcun effetto sulle persone affette dal vaiolo delle scimmie.Il CDC, la FDA e il NIH continueranno a lavorare insieme per fornire l'accesso a tecovirimat per un uso compassionevole, valutandone in modo appropriato la sicurezza e l'efficacia negli RCT.

fonte: the new england journal of medicine