Aifa, innovatività piena all'antibiotico Cefiderocol

Shionogi ha annunciato oggi di aver ottenuto dall’Agenzia Italiana del Farmaco la designazione di innovatività piena per cefiderocol (nome commerciale Fetcroja®), cefalosporina siderofora di ultima generazione, prima nella sua classe, attiva contro i principali patogeni Gram-negativi considerati di priorità critica dall'OMS, per via delle limitate opzioni terapeutiche di cui disponiamo ad oggi2. AIFA ha istituito inoltre un registro web di monitoraggio a maggior garanzia dell'uso appropriato di cefiderocol nell’ambito dell’indicazione ammessa alla rimborsabilità.

L’antibiotico-resistenza (AMR) è una tra le dieci minacce più gravi alla salute mondiale secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità e si stima che, senza misure di contrasto adeguate, provocherà circa 10 milioni di morti entro il 2050. Un fenomeno in continua crescita con un impatto significativo anche nel nostro Paese: infatti, in Italia, le infezioni causate da batteri antibiotico-resistenti costano la vita a oltre 10mila persone ogni anno, posizionandoci al secondo posto in Europa per numero di decessi3. 

La decisione di AIFA si inserisce in un contesto internazionale dove anche altre Autorità regolatorie europee stanno cercando delle soluzioni efficaci per supportare la ricerca e sviluppo di antibiotici innovativi per contrastare il fenomeno dell’AMR. Inghilterra e Germania stanno ad esempio adottando dei modelli che incentivano l’accesso a questo tipo di antibiotici e tengono in considerazione i benefici derivanti dall’innovatività al momento della negoziazione di prezzo e rimborso. 

In questo contesto, il riconoscimento di AIFA a cefiderocol rappresenta un passo fondamentale per la lotta all’AMR e la designazione di innovatività piena conferma il valore terapeutico aggiunto importante di questo innovativo antibiotico, grazie alla maggiore capacità di ridurre il rischio di mortalità nei pazienti con infezioni da batteri multi-resistenti.

In questi pazienti, infatti, l’unmet need è massimo e le alternative terapeutiche clinicamente valide sono limitate o hanno un profilo di efficacia e/o sicurezza sub-ottimale tale da comportare un fallimento terapeutico. Tanto che la stessa AIFA ha identificato il setting di impiego della molecola, di rilevanza strategica per il contrasto dell’AMR, che – considerando le limitazioni delle indicazioni rimborsate – ha una prevalenza assimilabile a quella di una malattia rara. 

Tra le evidenze valutate da AIFA per il conferimento dell’innovatività piena a cefiderocol, sono stati considerati anche due studi osservazionali retrospettivi pubblicati su altrettante prestigiose riviste scientifiche in ambito di antibioticoterapia i, ii. Condotti entrambi in Italia su pazienti con infezioni gravi da CRAB, il trattamento con cefiderocol è risultato ben tollerato anche in popolazioni critiche di soggetti ricoverati in terapia intensiva e ha consentito di ottenere una mortalità inferiore rispetto a regimi antibiotici alternativi, con risultati statisticamente significativi in uno degli studi. 

"La difficoltà in cui si trova l’Italia nel gestire l’emergenza dell’AMR rende necessario disporre di antibiotici di nuova generazione, da utilizzare in modo specifico e mirato su particolari ceppi resistenti ed efficace nel ridurre decessi e complicanze" – spiega il Prof. Pierluigi Viale, Direttore del Dipartimento interaziendale per la gestione del rischio infettivo della città di Bologna. "La ricerca e sviluppo di nuove molecole anti infettive procede più lentamente rispetto alla capacità di generare ed affinare specifici meccanismi di resistenza da parte delle popolazioni microbiche, mettendo in difficoltà i sistemi sanitari. La designazione di innovatività riconosciuta a cefiderocol dimostra la rilevanza che questa problematica ha assunto per il nostro Paese in termini di sanità pubblica, e conferma la sensibilità di AIFA per gli investimenti in tale settore".

La ricerca e lo sviluppo di nuovi antibiotici è un processo lungo, costoso e difficoltoso. E quando si riesce ad arrivare con successo a svilupparne di sicuri ed efficaci, il loro utilizzo è giustamente riservato nella pratica clinica solo ai casi in cui le opzioni di prima scelta non sono più efficaci, al fine di minimizzare il rischio di insorgenza di nuove resistenze. Quest’impiego limitato ma di massima precisione, da un lato tutela l’efficacia di questi farmaci, dall’altro però riduce notevolmente la prospettiva di sostenibilità delle aziende farmaceutiche: si creano infatti condizioni di mercato insostenibili che non solo non incentivano la ricerca e sviluppo necessarie allo sviluppo di nuovi antibiotici, ma addirittura hanno portato diverse aziende al fallimento.

Una recente revisione dell’OMS sul numero di nuovi antibiotici attualmente in fase di sviluppo mostra che solo 12 nuovi antibiotici sono entrati nel mercato tra il 2017 e il 2021, di cui solo uno – cefiderocol - in grado di colpire tutti gli agenti patogeni ritenuti critici dall'OMS4. Appena 27 sono quelli in fase di sviluppo, con poche innovazioni: solo sei sono considerati abbastanza "innovativi" da essere in grado di superare la resistenza agli antibiotici secondo i criteri dell'OMS e solo due di questi sei sono rivolti a forme altamente resistenti di questi agenti patogeni considerati critici. 

"L’utilizzo di questo antibiotico innovativo va inquadrato in una visione di sistema di antimicrobial stewardship: la terapia deve essere mirata, prescritta per il tempo necessario e con le giuste dosi per migliorare l’outcome del paziente, ma anche applicare costantemente i principi di corretto utilizzo e gestione del farmaco. Sarà quindi fondamentale impiegare in modo intelligente cefiderocol, che grazie al riconoscimento di innovatività piena ci permetterà di trattare i pazienti critici con infezioni MBL, DTR e CRAB" – aggiunge Matteo Bassetti, Presidente SITA - Società Italiana di Terapia Antinfettiva - e Direttore della Clinica Malattie Infettive presso l’Ospedale Policlinico San Martino di Genova.

 "Per Shionogi è un importante riconoscimento dell’impegno che da anni l’azienda porta avanti in un’area terapeutica difficile come quella dell’AMR" - commenta Simona Falciai, General Manager Shionogi Italia. "Auspichiamo che vengano sviluppate ulteriori e specifiche misure strutturali che garantiscano maggiore sostenibilità alle aziende che ancora investono nella ricerca e sviluppo in questa area critica a livello globale e in particolare per l’Italia". 

INDICAZIONE AMMESSA ALLA RIMBORSABILITÀ DI CEFIDEROCOL

L’indicazione terapeutica rimborsata è per il trattamento di pazienti adulti ricoverati con infezioni gravi sostenute da:

− Enterobacterales carbapenem resistant (CR) che producono metallo-beta-lattamasi (MBL);

− Pseudomonas aeruginosa che produce metallo-beta-lattamasi (MBL);

− patogeni Gram-Negativi (GN) non fermentanti Difficult to Treat (DTR), Pseudomonas aeruginosa carbapenem resistant (CRPA), Acinetobacter baumannii carbapenem resistant (CRAB) e Stenotrophomonas maltophilia, in assenza di altre opzioni terapeutiche e secondo i principi di ottimizzazione dell’uso degli antibiotici.

L’utilizzo empirico è rimborsato solo nei casi di infezioni gravi, con evidenza clinica di sepsi, che mettano a rischio immediato la vita del paziente ed in cui non sia possibile il ricorso ad una circostanziata diagnosi microbiologica in tempi compatibili con l'avvio del trattamento, ma un’eziologia sostenuta dai suddetti batteri gram-negativi sia altamente probabile (per motivi clinici o epidemiologici)", secondo i criteri individuati nella scheda del registro di monitoraggio web-based.

STUDI CLINICI A SUPPORTO

iPascale et. Al. JAC Antimicrobial Resistance 2021 - Studio osservazionale multicentrico che ha confrontato l'impatto di cefiderocol rispetto ai regimi a base di colistina sulla mortalità dei pazienti con infezioni da COVID-19 e concomitante diagnosi di infezione da CRAB. I risultati ottenuti da questo studio permettono di dimostrare un trend di superiorità di cefiderocol rispetto ai regimi alternativi su un esito clinicamente rilevante, ovvero il tasso di mortalità a 28 giorni, nonché sui tassi di guarigione clinica ed eradicazione microbiologica. 

iiFalcone et. al Antmicrobial Agents and Chemotherapy 2022 - Studio osservazionale che ha confrontato l'impatto di cefiderocol rispetto ai regimi a base di colistina sulla mortalità dei pazienti con infezioni gravi da CRAB. È uno dei primi studi di natura comparativa che valuta l’esito clinico di pazienti con infezioni nosocomiali gravi dovute ad A. baumannii CR e che riesce a dimostrare con risultati statisticamente significativi che i pazienti con infezioni da CRAB che hanno ricevuto cefiderocol hanno un minor rischio di mortalità rispetto ai controlli trattati con regimi di colistina.

Cefiderocol (Fetcroja®)

Cefiderocol è un antibiotico cefalosporinico sideroforo con un nuovo meccanismo di penetrazione della membrana cellulare esterna dei patogeni Gram-negativi. Oltre a entrare nelle cellule per diffusione passiva attraverso i canali della porina, cefiderocol si lega al ferro ferrico e viene trasportato attivamente attraverso la membrana esterna nelle cellule batteriche tramite i trasportatori del ferro, evitando la perdita della porina o la resistenza basata sull'efflusso. La perdita della porina limita l'afflusso del farmaco nel periplasma, aumentando così la resistenza agli antibiotici. Inoltre, l'efflusso dei farmaci è una funzione chiave dei batteri Gram-negativi, permettendo ai microrganismi di rimuovere sostanze come gli agenti antibatterici per regolare il loro ambiente interno.

Questi meccanismi permettono a cefiderocol di raggiungere concentrazioni più elevate nello spazio periplasmatico dove può legarsi alle proteine leganti la penicillina (PBP) e inibire la sintesi della parete cellulare all’interno delle cellule batteriche. Il farmaco è da considerarsi battericida piuttosto che batteriostatico.

References

1 Sistema WHO di classificazione AWARE degli antibiotici. L'acronimo AWaRE sta per Access, Watch e Reserve che sono le categorie nelle quali sono classificati gli antibiotici nella lista modello del WHO dei farmaci essenziali. Nella categoria "Access" sono compresi gli antibiotici di scelta per le 25 infezioni più comuni. Questi farmaci dovrebbero essere sempre disponibili, ad un prezzo accessibile e di qualità certificata. La categoria "Watch" include la maggior parte degli antibiotici importanti ad elevata priorità e criticità, per l'impiego sia sull'uomo che nella medicina veterinaria. Questi antibiotici sono raccomandati solo per indicazioni specifiche e limitate. Gli antibiotici della categoria "Reserve" dovrebbero essere usati come ultima risorsa, quando tutti gli altri antibiotici hanno fallito - https://adoptaware.org/

2Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the

European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. Cassini et al Lancet Infect Dis. 2019 Jan

3 European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial consumption in the EU/EEA (ESAC-Net) Annual Epidemiological Report for 2021

4 European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (ECCMID 2023, Copenhagen, 15-18 April – Dr. Valeria Gigante, "Not enough new antibiotics in the pipeline, concludes WHO review – especially those targeting deadly drug-resistant microbes" - https://www.eurekalert.org/news-releases/982758 – and World Health Organization. 2021 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis