I dati di efficacia a sei anni di Ofatumumab di Novartis mostrano benefici sostanziali nelle persone con sclerosi multipla recidivante

In occasione dell’AAN - American Academy of Neurology – appena conclusosi a Denver (Colorado), Novartis ha annunciato i dati dello studio di estensione open-label ALITHIOS, che dimostrano un’efficacia prolungata del trattamento in prima linea continuo con ofatumumab fino a sei anni in persone con sclerosi multipla recidivante (SMR) di recente diagnosi.1

Questi risultati di efficacia includono il 44% in meno di recidive; una riduzione del 96,4% e dell’82,7% delle lesioni (Gd+ T1 e T2) alla risonanza magnetica; e il 24,5% e il 21,6% in meno di eventi di peggioramento confermato della disabilità (CDW) a 3 e 6 mesi, rispettivamente, rispetto a coloro che sono passati successivamente a ofatumumab da teriflunomide.

1 Da un’analisi separata condotta sulla popolazione complessiva di ALITHIOS è emersa un’efficacia simile con il trattamento continuo con ofatumumab, che è stato anche ben tollerato e ha mostrato un profilo di sicurezza coerente fino a sei anni.2

La forma recidivante remittente di Sclerosi Multipla interessa circa l’85% delle 137.0003 persone diagnosticate solo in Italia. Numeri che, con un’incidenza di 1.6003 nuovi casi annui soprattutto nella fascia d’età 25-40 anni, rendono la SM la prima causa di disabilità neurologica nei giovani adulti. Una malattia neuro infiammatoria cronica, quindi, che nel tempo porta ad un accumulo di disabilità cognitive e fisica, impattando significativamente la qualità di vita delle persone.

"Nonostante gli enormi passi avanti fatti dalla ricerca che ci hanno fornito valide opzioni terapeutiche, ad oggi non disponiamo ancora di una soluzione farmacologica risolutiva per la Sclerosi Multipla – commenta il Professor Massimiliano Mirabella, Associato di Neurologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore, campus di Roma, direttore della UOS Sclerosi Multipla della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, nonché direttore del Centro di ricerca universitario Sclerosi Multipla 　"Anna Paola Batocchi"- Le evidenze scientifiche e la pratica clinica ci confermano però che l'inizio precoce di un trattamento ad alta efficacia, come ofatumumab, può avere esiti positivi a lungo termine nel controllo della progressione e nella prevenzione della disabilità".

Lo studio ha inoltre rilevato che il trattamento con ofatumumab fino a sei anni è stato ben tollerato e non sono stati identificati segnali di sicurezza inattesi.2 I tassi di eventi avversi (EA), EA gravi, infezioni gravi e tumori maligni sono rimasti stabili senza alcun aumento del rischio nel corso dei sei anni.2

"Il profilo di sicurezza favorevole di ofatumumab, combinato con la sua alta efficacia clinica a sei anni e la versatilità data dall’autosomministrazione, lo candidano a diventare un trattamento di prima scelta per i pazienti naive con forme recidivanti di sclerosi multipla con malattia attiva, in grado di rallentare la progressione della malattia ma anche di migliorare la qualità della vita delle persone che ci convivono" – conclude il Professor Mirabella.

L’estensione dello studio open-label ALITHIOS ha evidenziato, nelle persone con SMR di recente diagnosi e naive al trattamento (RDTN), che nel periodo di trattamento continuo fino a sei anni con ofatumumab i benefici sono, nel dettaglio:

• • Ulteriore diminuizione del tasso annualizzato di recidive (ARR), passato da 0,104 a 0,050 (riduzione del 52,0%), corrispondente a un ARR aggiustato di una recidiva ogni 20 anni.1 Anche i tassi di progressione indipendente dall’attività di recidiva (PIRA) a 3 e 6 mesi con ofatumumab in prima linea sono risultati inferiori rispetto allo switch.1 Il rapido aumento osservato nella proporzione di partecipanti senza evidenza di attività di malattia (NEDA-3) in trattamento continuo con ofatumumab a in prima linea è stato mantenuto fino a sei anni.1
  • Nelle persone RDTN con SMR inizialmente randomizzate a teriflunomide, dopo il passaggio a ofatumumab sono stati osservati miglioramenti in diversi outcome di efficacia, tra cui riduzioni significative dell’ARR (71,3%) e dell’attività delle lesioni alla risonanza magnetica (Gd+ T1: riduzione del 98,5%; neT2: riduzione del 93%), e un rapido aumento dei tassi di NEDA-3.1
  • Tuttavia, i tassi di progressione, misurati come CDW a 3 e 6 mesi, sono rimasti più elevati rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ofatumumab in modo continuo, indicando che il beneficio di efficacia di ofatumumab in prima linea sul ritardo del peggioramento della disabilità non è stato pienamente raggiunto nel gruppo dello switch.1 In entrambi i gruppi, continuo e switch, nove partecipanti su 10 hanno raggiunto il NEDA-3 al 6° anno.1

Risultati simili sono stati riscontrati nella seconda analisi, che ha preso in considerazione l’intera popolazione di ALITHIOS: 

• • Efficacia prolungata per ofatumumab somministrato in modo continuo fino a sei anni, tra cui un basso ARR (riduzione del 49,9% tra gli studi principali di Fase III e la fase di estensione), la soppressione dell’attività delle lesioni alla RM (Gd+ T1: riduzione del 56,7%; neT2: riduzione dell’89,3%), riduzione prolungata degli eventi di CDW a 6 mesi (14,1%, rispetto al gruppo dello switch), tassi più bassi di PIRA a 6 mesi e tassi elevati e sostenuti di NEDA-3.2
• • Le persone che sono passate da teriflunomide a ofatumumab hanno registrato riduzioni dell’ARR (73,8%) e dell’attività delle lesioni alla RM (Gd+ T1: riduzione del 97,7%; neT2: riduzione del 91,8%) e un rapido incremento dei tassi NEDA-3 durante il periodo di estensione.2 I tassi di CDW a 6 mesi sono rimasti più alti rispetto a quelli dei pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con ofatumumab, evidenziando ancora una volta un beneficio di efficacia di ofatumumab in prima linea nel ritardare il peggioramento della disabilità, obiettivo non pienamente raggiunto nel gruppo dello switch.2 Al 6° anno, lo stato di NEDA-3 è stato raggiunto in nove partecipanti su 10 in entrambi i gruppi, continuo e switch.2

I tassi complessivi di EA e EA gravi fino a sei anni di trattamento con ofatumumab osservati negli studi principali di Fase III e nello studio di estensione ALITHIOS sono stati coerenti.2 Gli EA più comuni sono stati infezioni (COVID-19 [34,3%], nasofaringite [20,6%], infezione delle vie respiratorie superiori [14,9%] e infezione del tratto urinario [14,4%]).2 L’incidenza delle infezioni gravi è rimasta stabile nel tempo e non è aumentata con il trattamento con ofatumumab fino a sei anni.2 I livelli sierici medi di immunoglobuline G (IgG) sono rimasti stabili fino a sei anni di trattamento e la maggior parte dei pazienti (97,2%) aveva livelli di IgG al di sopra del limite inferiore di normalità (LLN).2 I livelli sierici medi di immunoglobuline M (IgM) sono diminuiti nel tempo ma sono rimasti al di sopra del LLN per la maggior parte dei pazienti (65,9%).2 Non è stata osservata alcuna associazione clinicamente significativa tra livelli di IgG/IgM al di sotto del LLN e rischio di infezioni gravi.2

Informazioni su Ofatumumab

Ofatumumab è una terapia mirata alle cellule B, dosata e somministrata con precisione, che offre la flessibilità dell’autosomministrazione, per soggetti adulti affetti da forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR). Ofatumumab è il primo anticorpo monoclonale (mAb) anti-CD20 completamente umano, autosomministrato una volta al mese mediante iniezione sottocutanea (SC) in soggetti con SMR.7, 8,9 Il regime di trattamento è stato progettato e testato per migliorare la sicurezza e la tollerabilità e ridurre al minimo il rischio di reazioni sistemiche correlate all’iniezione.7 Le dosi iniziali di Ofatumumab vengono somministrate alle settimane 0, 1 e 2, con la prima iniezione eseguita sotto la guida di un operatore sanitario. Le dosi mensili da 20　mg di Ofatumumab sono associate a una rapida riduzione e a una deplezione quasi completa delle cellule B periferiche, senza effetti significativi sulla farmacocinetica dovuti al peso corporeo.7 Come dimostrato negli studi preclinici, si ritiene che Ofatumumab agisca legandosi a un epitopo distinto sulla molecola CD20, inducendo una potente lisi e deplezione delle cellule B.10 Il meccanismo d’azione selettivo e l’iniezione per via SC di Ofatumumab consentono una somministrazione precisa nei linfonodi, dove è necessaria la deplezione delle cellule B nella SM; gli studi preclinici hanno dimostrato che può preservare le cellule B presenti nella milza.11 I dati degli studi principali ASCLEPIOS I/II dimostrano l’efficacia di Ofatumumab e il suo profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole nei partecipanti con SMR, e lo studio di estensione in aperto ALITHIOS fornisce un ulteriore supporto con dati fino a 6 anni.12 La somministrazione domiciliare di Ofatumumab in dosi mensili di 20　mg/0,4　mL mediante autoiniettore (Sensoready®) soddisfa inoltre le preferenze di molte persone affette da SM per la sua facilità d’uso e favorisce la compliance e la persistenza dei pazienti alla terapia nel corso del tempo.7 Ofatumumab è stato originariamente sviluppato da Genmab e concesso in licenza a GlaxoSmithKline; Novartis ha ottenuto da GlaxoSmithKline i diritti per Ofatumumab in tutte le indicazioni, compresa la SMR, nel dicembre 2015.13

Ofatumumab è stato approvato per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla in oltre 90 Paesi nel mondo, con più di 100.000 pazienti trattati a marzo 2024.

Riferimenti bibliografici

1. • Pardo G, Hauser S, Bar-Or A, et al. Longer-term (up to 6 Years) Efficacy of Ofatumumab in People with Recently Diagnosed and Treatment-Naïve Relapsing Multiple Sclerosis. Presentazione orale all’incontro annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) 2024; 13-18 aprile 2024; Denver, CO.
   • Wiendl H, Hauser S, Nicholas J, et al. Longer-term Safety and Efficacy of Ofatumumab in People With Relapsing Multiple Sclerosis for Up to 6 Years. Presentazione su poster all’incontro annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) 2024; 13-18 aprile 2024; Denver, CO.
   • AISM- Associazione Italiana Sclerosi Multipla APS/ETS, Barometro della Sclerosi Multipla e patologie correlate 2023
   • Guthrie E.W. Multiple sclerosis: A primer and update. Adv Studies Pharm. 2007;4(11):313-317.
   • Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS 2013-Mapping Multiple Sclerosis Around the World. Accessed August 12, 2020.
   • National MS Society. Types of MS. Data di consultazione: 18 gennaio 2023. https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS
   • Hauser SL, Kappos L, Bar-Or A, et al. The Development of Ofatumumab, a Fully Human Anti-CD20 Monoclonal Antibody for Practical Use in Relapsing Multiple Sclerosis Treatment. Neurol Ther. 2023;12(5):1491-1515. doi:10.1007/s40120-023-00518-0
   • Kesimpta Prescribing Information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; settembre 2022.
   • Bar-Or A, Fox E, Goodyear A, et al. Onset of B-cell depletion with subcutaneous administration of ofatumumab in relapsing multiple sclerosis: results from the APLIOS bioequivalence study. Presentazione su poster in occasione di: ACTRIMS; febbraio 2020; West Palm Beach, FL.
   • Smith P, Kakarieka A, Wallstroem E. Ofatumumab is a fully human anti-CD20 antibody achieving potent B-cell depletion through binding a distinct epitope. Presentazione su poster in occasione di: ECTRIMS; settembre 2016; Londra, Regno Unito.
   • Smith P, Huck C, Wegert V, et al. Low-dose, subcutaneous anti-CD20 therapy effectively depletes B-cells and ameliorates CNS autoimmunity. Presentazione su poster in occasione di: ECTRIMS; settembre 2016; Londra, Regno Unito.
   • Cohen, J.A., Hauser S.L., Fox E., et al. Effect of Longer-term Ofatumumab Treatment on Disability Progression and Brain Volume Change. Presentazione su poster in occasione di: AAN; aprile 2023; Boston, Stati Uniti.
   • Genmab Press Release: Genmab announces completion of agreement to transfer remaining ofatumumab rights. December 21, 2015. Accessed January 18, 2023. https://ir.genmab.com/static-files/9d491b72-bb0b-4e46-a792-dee6c29aaf7d