Gli inibitori SGLT2: una rivoluzione nel trattamento dello scompenso cardiaco.

Abstract

Gli inibitori SGLT2 sono una classe di farmaci ipoglicemizzanti orali di introduzione relativamente recente che agiscono inibendo il co-trasportatore sodio-glucosio SGLT2, localizzato nella parte prossimale del tubulo contorto, responsabile per circa il 90% del riassorbimento del glucosio. Agiscono riducendo la soglia plasmatica renale per il glucosio e inducono glicosuria con conseguente riduzione della glicemia. Questi farmaci, approvati per il trattamento del diabete di tipo 2, stanno ora diventando una promettente classe di agenti per il trattamento dello scompenso cardiaco anche in pazienti non affetti da diabete.

Lo scompenso cardiaco è un’importante sfida sanitaria globale, con un’incidenza in aumento, dovuta principalmente all’invecchiamento della popolazione e all’aumento delle comorbidità. Il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca nel corso della vita è attualmente compreso tra il 20–30%. La prevalenza in Europa è di circa 3/1000 persone-anno (se considerato un campione di tutte le fasce d’età), e di circa 5/1000 (se considerato un campione di pazienti adulti). Sebbene i trattamenti siano differenziati in base alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro, gli inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i) rappresentano un’opzione terapeutica innovativa, mostrando benefici su tutto lo spettro dell’insufficienza cardiaca (IC).

Sono stati proposti diversi meccanismi alla base dei benefici cardiovascolari degli SGLT2i, tra cui la diuresi osmotica e la natriuresi che determinano un abbassamento della pressione sanguigna, la diminuzione della rigidità arteriosa e della resistenza vascolare, le riduzioni di peso corporeo e stress ossidativo e l’aumento dell’ematocrito. Sulla base di studi preclinici e clinici, è stato ipotizzato che gli SGLT2i possono:

• modulare il metabolismo energetico favorendo il passaggio dal metabolismo glicolitico rispetto a quello di acidi grassi e corpi chetonici, fonti energetiche più efficienti per il cuore. Questo miglioramento del metabolismo mitocondriale contribuisce a una maggiore efficienza energetica e riduce la resistenza all’insulina, frequente nei pazienti con IC e diabete. Gli SGLT2i favoriscono un ambiente metabolico in cui il cuore utilizza in modo più efficiente i corpi chetonici come fonte energetica. Questo shift metabolico migliora la funzione contrattile del miocardio e l’efficienza energetica, particolarmente utile in un cuore scompensato;

• ridurre lo stress ossidativo migliorando la biogenesi mitocondriale, riducendo la produzione di specie reattive dell’ossigeno. Attraverso questo meccanismo, agiscono proteggendo il cuore dal danno ossidativo e contribuiscono a migliorare la funzione cardiaca;

• modulare l’infiammazione, che gioca un ruolo chiave nel peggioramento dell’IC. Gli SGLT2i sopprimono la produzione di citochine pro-infiammatorie e modulano l’attività delle cellule immunitarie, riducendo l’infiammazione miocardica e sistemica e rallentando la progressione della malattia;

• promuovere l’autofagia, ovvero il processo che rimuove i componenti cellulari danneggiati, preservando l’integrità delle cellule miocardiche e migliorando la risposta del cuore allo stress.

Numerosi trial clinici hanno valutato l’efficacia degli SGLT2i nei pazienti con IC, indipendentemente dalla presenza del diabete. Il trial DAPA-HF ha mostrato che l’uso di dapagliflozin, in pazienti con IC a frazione di eiezione ridotta (HFrEF), determina una riduzione del rischio di peggioramento dello scompenso cardiaco o di morte cardiovascolare. Lo studio EMPEROR-Reduced ha invece esaminato l’effetto dell’empagliflozin negli stessi pazienti, evidenziando una riduzione significativa del rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e morte cardiovascolare. Infine, lo studio EMPEROR-Preserved ha valutato l’efficacia dell’empagliflozin in pazienti con IC a frazione di eiezione preservata (HFpEF), evidenziando una riduzione significativa del rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco nei pazienti trattati.

I risultati dei trial sulla sicurezza cardiovascolare degli SGLT2i suggeriscono un cambio di paradigma, passando dalla riduzione della sola emoglobina glicata a un focus più ampio sulla riduzione del rischio cardiovascolare. Gli SGLT2i rappresentano una svolta nel trattamento dell’IC, offrendo benefici che vanno oltre il controllo glicemico. I loro effetti pleiotropici, supportati da solide evidenze cliniche, incoraggiano l’integrazione di questi farmaci nel trattamento standard della patologia per migliorare qualità di vita e sopravvivenza dei pazienti. Alla luce di queste evidenze, le principali società scientifiche hanno aggiornato le linee guida al fine di considerare gli SGLT2i come parte integrante del trattamento dell’IC. In particolare, l’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) ha pubblicato una guida pratica sull’impiego degli SGLT2i nei pazienti con IC, evidenziando i benefici di tali farmaci nel migliorare gli esiti clinici. Tuttavia, attualmente solo una minima parte dei pazienti è trattata con gli SGLT2i, mentre un loro uso più diffuso potrebbe ridurre significativamente decessi e ospedalizzazioni. È auspicabile che nel prossimo futuro l’uso appropriato in terapia degli SGLT2i, in accordo con le più recenti linee guida, possa allargarsi a tutti i pazienti idonei al trattamento, per ridurre l’impatto delle malattie cardiovascolari sulle persone con diabete di tipo 2.

Referenze: 

McMurray J.J.V et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Clinical Trial: N Engl J Med. 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911303

Packer M. et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. Randomized Controlled Trial N Engl J Med. 2020 Oct 8. doi: 10.1056/NEJMoa2022190

Anker S.D. et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. Randomized Controlled Trial N Engl J Med. 2021 Oct 14. doi:10.1056/NEJMoa2107038 ANMCO: Guida pratica sull’impiego degli inibitori SGLT2i

Hoel H. et al. Elevated markers of gut leakage and inflammasome activation in COVID-19 patients with cardiac involvement PubMed ID: 39457625 J Intern Med. 2021. doi: 10.1111/joim.13178.