Malattie infiammatorie croniche intestinali: guselkumab approvato in Europa per la colite ulcerosa e la malattia di Crohn

Doppia approvazione in Europa per guselkumab, inibitore dell’interleuchina-23 (IL-23) completamente umano sviluppato da Johnson & Johnson, per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche dell’intestino. In particolare, la Commissione europea (CE) ha approvato il farmaco per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa (CU) e con malattia di Crohn (CD) attive di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o al trattamento biologico.1　Per quanto riguarda il trattamento di induzione per la CD, l’autorizzazione riguarda entrambe le modalità di somministrazione　 sia endovenosa che sottocutanea, previste dal programma di sviluppo clinico.1

Guselkumab è il primoa inibitore dell’IL-23 con doppio meccanismo d’azioneb in grado di bloccare selettivamente la subunità p19 dell'IL-23, e legarsi al recettore CD64 presente sulle cellule che producono l’IL-23c,2,3,

docx/o#_ftn4">4,5,6,7. L’IL-23 è una citochina secreta dai monociti/ macrofagi attivati e dalle cellule dendritiche, responsabili dell’infiammazione alla base delle malattie immuno-mediate tra cui la CU e la CD.7 Le malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD) impattano più di 4 milioni di persone in Europa.8 Oltre a queste due nuove indicazioni, guselkumab è approvato anche per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa in pazienti adulti che sono candidati ad una terapia sistemica e dell’artrite psoriasica attiva in pazienti adulti con hanno avuto una risposta inadeguata o che hanno mostrato intolleranza a una precedente terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia.1,9,10

Guselkumab nella colite ulcerosa

«Il trattamento con guselkumab ha migliorato significativamente i sintomi della colite ulcerosa con il raggiungimento della remissione clinica, il　 ripristino dell’integrità della mucosa intestinale fino all’ottenimento della normalizzazione endoscopica, offrendo sollievo dalla disabilità che compromette la qualità della vita dei pazienti», dichiara Alessandro Armuzzi, Professore ordinario di gastroenterologia, Humanitas University, Pieve Emanuele (MI); Responsabile Unità di Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (UO IBD), Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI). «Questa approvazione rappresenta davvero un passo avanti significativo nella gestione di questa malattia».

L’approvazione europea si è basata sui risultati del programma QUASAR per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di guselkumab in pazienti adulti con colite ulcerosa (CU) attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o al trattamento biologico. Il programma è costituito da 3 studi: due studi per la fase di induzione, uno di fase 2b di determinazione della dose e uno di fase 3 confirmatorio, e uno studio di fase 3 per il mantenimento.1,11,12,13,14

Nello studio di mantenimento QUASAR, il 45 per cento dei pazienti sottoposti a terapia con 100 mg di guselkumab ogni otto settimane (q8w) e il 50 per cento dei pazienti con 200 mg di guselkumab ogni quattro settimane (q4w) hanno raggiunto l'endpoint primario della remissione clinica alla settimana 44 rispetto al 19 per cento dei pazienti trattati con placebo (p<0,001) d, 1,12.

Inoltre, la normalizzazione endoscopica è stata raggiunta alla settimana 44 dal 35 per cento dei pazienti trattati con 100 mg q8w e dal 34 per cento di quelli trattati con 200 mg q4w rispetto al 15 per cento dei pazienti trattati con placebo (p<0,001) e,1,12.

Nella terapia di induzione per il trattamento della CU, la dose raccomandata di guselkumab è di 200 mg somministrata per via endovenosa alle settimane 0, 4 e 8.1 La dose di mantenimento raccomandata è di 100 mg di guselkumab somministrata per via sottocutanea (SC) a partire dalla settimana 16 e, a seguire, ogni 8 settimane (q8w). In alternativa, per i pazienti che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato al trattamento di induzione secondo il giudizio clinico, può essere presa in considerazione una dose di mantenimento di 200 mg somministrata per via SC a partire dalla settimana 12 e successivamente ogni 4 settimane (q4w).1

Guselkumab nella malattia di Crohn

«Nonostante i progressi fatti nella gestione della malattia di Crohn, molti pazienti vivono ancora con sintomi debilitanti derivanti da questa malattia e necessitano di nuove opzioni terapeutiche», afferma Silvio Danese direttore dell’Unità di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e professore ordinario di Gastroenterologia presso l’Università Vita-Salute San Raffaele. «La nuova approvazione di guselkumab rende disponibile un inibitore dell’Il-23 che ha mostrato importanti tassi di remissione endoscopica con regimi di induzione sia con somministrazione sottocutanea che endovenosa, e tassi più elevati di remissione endoscopica rispetto ad ustekinumab nella fase di mantenimento. Inoltre, proprio la possibilità di avere un regime completo a somministrazione sottocutanea in entrambe le fasi del trattamento offre a clinici e pazienti una maggiore scelta e flessibilità terapeutica».

L’approvazione europea si è basata sui risultati degli studi di fase 3 GALAXI e GRAVITI che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di guselkumab nel trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn (CD) attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o al trattamento biologico.1,15,16　Nel complesso, gli studi GALAXI 2 e 3 hanno mostrato che guselkumab somministrato per via endovenosa nella fase di induzione e per via SC in quella di mantenimento ha un’efficacia alla settimana 48 superiore in termini di rispostaf e di remissione endoscopicag rispetto a ustekinumab. Inoltre, risulta l’unico inibitore dell’IL-23 a raggiungere questi risultati in un programma registrativo in doppio cieco.1,17　Lo studio GRAVITI che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di guselkumab somministrato SC sia per la fase di induzione sia per quella di mantenimento rispetto al placebo, ha mostrato un’efficacia paragonabile rispetto all’induzione per via endovenosa nel raggiungere gli endpoint clinici ed endoscopici.1,16

Per il trattamento della CD, sono raccomandati due regimi di dosaggio di induzione: 200 mg di guselkumab somministrati per via endovenosa alle settimane 0, 4 e 8 oppure 400 mg somministrati per via SC (sotto forma di due iniezioni consecutive da 200 mg) alle settimane 0, 4 e 8.1 Dopo il completamento del regime di induzione, la dose di mantenimento raccomandata a partire dalla settimana 16 è di 100 mg via SC ogni 8 settimane (q8w).1 In alternativa, per i pazienti che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato al trattamento di induzione secondo il giudizio clinico, può essere preso in considerazione un regime di dosaggio di mantenimento con 200 mg di guselkumab per via SC a partire dalla settimana 12 e successivamente somministrata ogni 4 settimane (q4w).1

Note:
a. Guselkumab è stato il primo inibitore dell’IL-23 ad essere approvato nel 2017 per il trattamento in prima linea della psoriasi a placche da moderata a severa2,3,4,5,6
b. Sulla base di studi in vitro condotti su modelli di monociti infiammatori[18]
c. Le cellule che esprimono il recettore CD64 sono le principali produttrici dell’IL-23 nelle IBD. Anche le cellule che non lo esprimono possono però contribuire ai livelli di IL-23, seppur in modo minoritario18,[19]
d. Remissione clinica: punteggio Mayo per la frequenza delle evacuazioni pari a 0 o 1 senza incrementi rispetto al valore di riferimento, punteggio Mayo per il sanguinamento rettale pari a 0 e punteggio Mayo per l'endoscopia pari a 0 o 1 senza presenza di friabilità della mucosa all'endoscopia1,12
e. Conosciuta anche come remissione endoscopica è definita come un sottopunteggio endoscopico Mayo (MES) pari a 01,[20]
f. La risposta endoscopica è definita come un miglioramento superiore al 50 per cento rispetto al basale del Simple Endoscopic Score per la CD (SES-CD) o con valori di SES-CD ≤21
g. Definita come SES-CD Score ≤ 21

Bibliografia:
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3 J&J Data on file (RF-433976). European Medicines Agency. Updated TREMFYA Summary of Product Characteristics. Accessed April 2025.
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9 European Medicines Agency. Tremfya (guselkumab): An overview of Tremfya and why it is authorized in the EU. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/tremfya-epar-medicine-overview_en.pdf. Accessed April 2025.
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11 EU Clinical Trials Register: Clinicaltrialsregister.eu. A Phase 2b/3, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre protocol to evaluate the efficacy and safety of guselkumab in participants with moderately to severely active ulcerative colitis (QUASAR). Identifier: 2018-004002-25. Available at: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2018-004002-25/SE/. Accessed April 2025.
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14 Peyrin-Biroulet L, et al. Guselkumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis: QUASAR Phase 2b induction study. Gastroenterology. 2023 Dec;165(6):1443-1457. doi: 10.1053/j.gastro.2023.08.038. Epub 2023 Sep 1. PMID: 37659673.
15 EU Clinical Trials Register. Clinicaltrialsregister.eu. A Phase 2/3, randomised, double-blind, placebo- and active-controlled, parallel-group, multicentre protocol to evaluate the efficacy and safety of guselkumab in participants with moderately to severely active Crohn's disease (GALAXI). Identifier: 2017-002195-13. Available at: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-002195-13/ES. Accessed April 2025.
16 EU Clinical Trials Register. Clinicaltrialsregister.eu. A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Guselkumab Subcutaneous Induction Therapy in Participants with Moderately to Severely Active Crohn's Disease (GRAVITI). Identifier: 2020-006165-11. Available at: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-006165-11/ES. Accessed April 2025.
17 L Peyrin-Biroulet, et al. DOP10 Risankizumab Versus Ustekinumab for the Achievement of Endoscopic Outcomes in Patients With Moderate-to-Severe Crohn’s Disease: Results From the Phase 3b SEQUENCE Trial, Journal of Crohn's and Colitis, 2024;18;1:i90–i91, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjad212.0050
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20 National Institutes of Health: ClinicalTrials.gov. A Phase 2b/3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Multicenter Protocol to Evaluate the Efficacy and Safety of Guselkumab in Participants with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. Protocol CNTO1959UCO3001; Phase 2b/3 Amendment 3. Available at:https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/45/NCT04033445/Prot_000.pdf. Accessed April 2025.