PLO: una rara forma di osteoporosi in età fertile - meccanismi fisiopatologici, gestione clinica e ruolo emergente del teriparatide.

Abstract

La gestione dell’osteoporosi gravidica include l’interruzione dell’allattamento e la supplementazione con calcio e vitamina D. Sono state esplorate terapie alternative come i bifosfonati, il denosumab e la teriparatide (TPD). Quest’ultima si è distinta come un’opzione terapeutica promettente, nonostante il suo utilizzo attuale sia off-label. La diagnosi precoce e un trattamento tempestivo sono cruciali per prevenire complicazioni a lungo termine.

La PLO (Pregnancy and Lactation-associated Osteoporosis), osteoporosi associata alla gravidanza e all’allattamento, è una condizione rara caratterizzata da fratture da fragilità che si manifestano tipicamente nella gravidanza avanzata o durante l’allattamento. Le fratture vertebrali da compressione, soprattutto nella regione toracolombare, sono comuni e possono causare forte dolore alla schiena e limitazioni funzionali significative nelle giovani madri. La PLO si manifesta spesso alla prima gravidanza, ma studi recenti indicano un tasso di recidiva fino al 20% nelle gravidanze successive. Può comportare gravi limitazioni alla mobilità, dolore cronico e incapacità lavorativa.

Durante la gravidanza, la richiesta di calcio aumenta significativamente, poichè circa 20-30 grammi di calcio vengono trasferiti dalla circolazione materna al feto entro il termine, al fine di garantire una mineralizzazione adeguata dello scheletro fetale. Anche il rimodellamento osseo aumenta nelle fasi avanzate della gravidanza, e questo processo è regolato da cambiamenti ormonali che portano a un aumento dell’assorbimento di calcio e fosforo dall’intestino materno, attraverso vari meccanismi:

1. incremento del calcitriolo (vitamina D attiva) grazie all’upregolazione dell’enzima CYP27B1 nei reni materni;
2. effetti dell’ormone lattogeno placentare, della prolattina e dell’estradiolo, che stimolano il CYP27B1 indipendentemente dal calcitriolo e dal recettore della vitamina D (VDR), secondo studi su animali;
3. aumenti eccessivi della PTHrP (proteina correlata al paratormone), prodotta dalla placenta, dal seno e dall’utero gravido, che raggiunge livelli molto elevati. Si pensa che l’eccesso di PTHrP stimoli l’1α-idrossilasi nei tubuli renali, causando un aumento del calcitriolo nel siero.

Durante l’allattamento, la quantità media giornaliera di calcio trasferito al neonato attraverso il latte materno è di circa 200-250 mg. Inoltre l’aumento dei livelli di PTHrP provoca un ulteriore riassorbimento osseo. Durante questa fase il turnover osseo aumenta poichè l’allattamento sopprime l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, inducendo uno stato ipoestrogenico. In gravidanza, la perdita di densità minerale ossea (BMD) è minima (~2–3%), mentre durante l’allattamento si osserva una riduzione transitoria della BMD (3–9%), che si tende a recuperare entro 3–6 mesi dopo lo svezzamento. Alcuni studi mostrano un calo più marcato nei casi di allattamento prolungato, ma con recupero completo entro i 19 mesi. Il riposo a letto e l’aumentato turnover osseo durante gravidanza e allattamento determinano un maggiore riassorbimento osseo. I principali fattori di rischio per lo sviluppo della PLO con eventi fratturativi includono basso peso corporeo, storia familiare di fratture, insufficienza di vitamina D, fumo ed eccessiva sedentarietà. Anche cause genetiche, malassorbimento, farmaci (come l‘eparina), patologie infiammatorie e l’ipogonadismo da iperprolattinemia possono aumentare il rischio di fratture. Data la sostanziale assenza di studi clinici, non esistono ancora ad oggi linee guida definite per il trattamento. La gestione iniziale raccomandata include interruzione dell’allattamento e supplementazione con calcio e vitamina D. Sono state esplorate terapie alternative, come bifosfonati, denosumab e teriparatide (TPD), un ormone paratiroideo ricombinante approvato per altri tipi di osteoporosi, ma utilizzato off-label nella PLO. L’uso del teriparatide per la PLO ha suscitato interesse grazie alle sue proprietà anaboliche, la capacità di aumentare la BMD e ridurre il rischio di fratture successive. È considerato una scelta promettente per le donne in età fertile grazie alla sua breve emivita e alla possibilità di poter interrompere la terapia in caso di nuova gravidanza. Al contrario, i bifosfonati destano preoccupazione riguardo ai loro possibili effetti sullo sviluppo fetale in eventuali future gravidanze. Il TPD, tuttavia, non è oggi approvato per l’uso in donne in premenopausa, rendendo il suo impiego in questi casi off-label e completamente a carico della paziente.

Una revisione sistematica ha mostrato che, dopo 24 mesi, la BMD lombare aumentava del 17,9% con bifosfonati e del 32,9% con teriparatide, mentre per il collo del femore l’incremento era del 18% con bifosfonati e del 18,6% con TPD. Nei trattamenti con TPD per 12–24 mesi, i guadagni di BMD lombare variavano dal 4,5% al 36%, con incrementi all’anca tra il 9% e il 13%. L’alendronato ha mostrato aumenti della BMD lombare tra il 5% e il 15%, mentre il denosumab ha aumentato la BMD lombare dal 14% al 32% e quella del collo del femore fino al 13%. Le donne non trattate farmacologicamente hanno avuto guadagni più modesti. Alcuni case report indicano che anche solo l’integrazione con calcio e vitamina D può aumentare la BMD lombare tra il 7% e il 7,5%, e tra il 2% e il 6% all’anca a 12 mesi post-partum. Tuttavia, le recidive di fratture sono state osservate con tutti gli approcci terapeutici: 15,7% con bifosfonati, 9% con TPD, e 28,5% con sola supplementazione (2 pazienti su 7).

In conclusione, la diagnosi precoce e una gestione tempestiva sono essenziali per prevenire complicanze a lungo termine. Il teriparatide emerge come opzione terapeutica promettente nella PLO, ma il trattamento deve essere personalizzato, tenendo conto dell’età e dei desideri riproduttivi della paziente. Ulteriori studi sono necessari per definire linee guida e nuove strategie terapeutiche.

Referenze: Ali DS, Khan AA, Brandi ML. Effective strategies for pregnancy and lactation-associated osteoporosis: teriparatide use in focus. Endocrine. 2024 Nov;86(2):459-469. doi: 10.1007/s12020-024-03946-6. Epub 2024 Jul 15. PMID: 39008200.