Acido bempedoico: una rivoluzione nella terapia del colesterolo LDL per pazienti ad alto rischio cardiovascolare

Negli ultimi anni, le evidenze scientifiche hanno confermato con crescente solidità il ruolo centrale dell’ipercolesterolemia nella genesi e nella progressione delle malattie aterosclerotiche. Questa consapevolezza ha spinto la ricerca verso lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative. Tra le più promettenti, si distingue l’acido bempedoico, noto anche come ETC-1002 (acido 8-idrossi-2,2,14,14-tetrametilpentadecandioico), recentemente approvato per l’uso clinico negli Stati Uniti e in Europa.

Uno dei primi studi che ha acceso i riflettori su questo composto è stato pubblicato nel 2016 su Nature Communications (Pinkosky et al., 2016), evidenziandone sia il meccanismo d’azione che l’efficacia clinica. L’acido bempedoico agisce abbassando i livelli di colesterolo LDL e contrastando la progressione dell’aterosclerosi.

 Meccanismo d’azione: un approccio mirato

L’acido bempedoico è un profarmaco orale che diventa attivo esclusivamente nel fegato, grazie all’enzima ACSVL1, un’acil-CoA sintetasi specifica di questo organo. Una volta convertito nella sua forma attiva (ETC-1002-CoA), inibisce in modo selettivo l’ATP-citrato liasi (ACL), un enzima chiave nella sintesi del colesterolo e degli acidi grassi. Il risultato è una significativa riduzione della produzione endogena di colesterolo e un aumento dell'espressione dei recettori LDL, che favorisce la rimozione delle lipoproteine a bassa densità dal sangue.

 Si tratta di un farmaco innovativo, con caratteristiche farmacologiche peculiari:

•  Inerte dal punto di vista terapeutico fino alla sua attivazione epatica
•  Selettivo, in quanto attivo solo a livello del fegato
•  Flessibile, utilizzabile sia in monoterapia che in combinazione con statine per un doppio blocco della cascata biosintetica del colesterolo

Statine e limiti: perché serve un'alternativa

Per decenni, le statine sono state la terapia di riferimento nel trattamento delle dislipidemie e nella prevenzione delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD). Agendo sull’enzima HMG-CoA reduttasi, le statine abbassano i livelli di colesterolo LDL, promuovendo l’attività dei recettori LDL. Tuttavia, una quota non trascurabile di pazienti non tollera dosaggi adeguati per raggiungere i target terapeutici, principalmente a causa degli effetti collaterali muscolari, come mialgia, crampi e debolezza.

L’acido bempedoico, grazie alla sua attivazione selettiva nel fegato, non agisce a livello muscolare, riducendo così il rischio di effetti indesiderati tipici delle statine. Questa caratteristica lo rende un’opzione particolarmente utile nei pazienti intolleranti.

Evidenze cliniche: efficacia nei pazienti ad alto rischio

Uno studio clinico di ampie dimensioni, pubblicato sul New England Journal of Medicine (2023), ha confermato l’efficacia dell’acido bempedoico nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare intolleranti alle statine. Condotto su circa 14.000 pazienti (età 18–85 anni, 48% donne, 70% con malattia cardiovascolare documentata), lo studio ha dimostrato che il trattamento con acido bempedoico alla dose di 180 mg/die ha portato a:

• una riduzione di oltre il 20% dei livelli plasmatici di colesterolo LDL e della proteina C reattiva (PCR) già dopo sei mesi
• una riduzione del 13% degli eventi cardiovascolari maggiori rispetto al placebo, dopo un follow-up mediano di 40,6 mesi

Per quanto riguarda la tollerabilità, l’incidenza di effetti collaterali comuni delle statine (mialgie, aumento del rischio di diabete) è risultata simile o inferiore rispetto al placebo. Tuttavia, si è osservato un aumento di eventi avversi quali iperuricemia, gotta e colelitiasi.

Nuovi obiettivi terapeutici e ruolo dell’acido bempedoico

Alla luce del paradigma “the lower, the better”, le linee guida ESC/EAS 2019 hanno fissato target più ambiziosi per il colesterolo LDL:

• Nei pazienti a rischio molto alto: <55 mg/dl (rispetto ai <70 mg/dl precedenti)
• Nei pazienti con un secondo evento cardiovascolare entro 2 anni: <40 mg/dl
• Nei pazienti ad alto rischio: <70 mg/dl (precedentemente <100 mg/dl)

In questo contesto, l’acido bempedoico è indicato come opzione di terza linea, in aggiunta a statine e ezetimibe, per i pazienti che non riescono a raggiungere i target di LDL-C. Nei soggetti con ipercolesterolemia familiare o in prevenzione secondaria post-sindrome coronarica acuta (ACS), può essere considerato prima del ricorso agli inibitori di PCSK9, soprattutto in caso di intolleranza alle statine.

Un’opzione terapeutica strategica

L’impiego dell’acido bempedoico si inserisce perfettamente in un approccio terapeutico personalizzato e graduale, mirato a raggiungere in modo efficace e sicuro gli obiettivi lipidici. Inoltre, la possibilità di combinarlo con altri farmaci ipolipemizzanti ne valorizza l’uso in strategie terapeutiche sinergiche.

In conclusione, l’acido bempedoico rappresenta oggi una soluzione efficace e ben tollerata per la riduzione del colesterolo LDL in pazienti ad alto rischio cardiovascolare, in particolare quando le terapie convenzionali risultano inefficaci o controindicate. Il suo profilo farmacologico distintivo lo rende una risorsa preziosa nella lotta alle malattie aterosclerotiche.

Bibliografia

Colivicchi et al. Evidenze cliniche aggiornate e ruolo dell'acido bempedoico nella terapia dell'ipercolesterolemia: documento di posizione dell'ANMCO. J Cardiovasc Med (Hagerstown)marzo 2021;22(3):162-171.

Pinkosky S.L. et al., Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. NATURE COMMUNICATIONS | 7:13457

Gaetano D’Ambrosio e Damiano Parretti, Razionale di utilizzo dell’acido bempedoico in pazienti intolleranti alle statine. Rivista SIMG 2023;30 (03):8-9.

B.A. Ference et al. Effect of Long-Term Exposure to Lower Low-Density Lipoprotein Cholesterol Beginning Early in Life on the Risk of Coronary Heart Disease. (J Am Coll Cardiol 2012;60: 2631–9

Kausik K. Ray et al., Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very high-risk patients. European Heart Journal (2022) 43, 830–833