Stress meccanico e quiescenza ovocitaria: identificato un meccanismo chiave che preserva la riserva ovarica

Dalla quiescenza all’attivazione: il ruolo di FOXO3

Gli ovociti dormienti sono di piccole dimensioni (<20 μm) e, insieme alle cellule della granulosa appiattite, costituiscono il follicolo primordiale. Quando vengono attivati, aumentano di volume, le cellule della granulosa proliferano e assumono morfologia cuboidale, dando origine al follicolo primario.

A livello molecolare, la permanenza nello stato quiescente è strettamente legata alla localizzazione nucleare di FOXO3, un fattore di trascrizione che reprime l’attivazione follicolare. Nei modelli murini privi di Foxo3 si osserva un’attivazione massiva e precoce dei follicoli, con esaurimento anticipato della riserva ovarica.

La funzione di FOXO3 è modulata dalla via AKT/PI3K: l’attivazione del recettore KIT da parte del suo ligando SCF (stem cell factor) promuove la fosforilazione di FOXO3 e la sua traslocazione nel citoplasma, evento associato all’uscita dalla dormienza. Tuttavia, resta da chiarire come, in condizioni fisiologiche, l’ovocita riesca a modulare finemente questa via pur essendo costantemente esposto al ligando prodotto dalle cellule della granulosa.

L’ambiente meccanico come regolatore della dormienza

Evidenze crescenti indicano che la rigidità del microambiente ovarico – in particolare della corticale, ricca di matrice extracellulare – rappresenti un determinante cruciale dello stato ovocitario. In colture in vitro, un ambiente più rigido favorisce il mantenimento della quiescenza, mentre la riduzione della tensione meccanica promuove l’attivazione follicolare.

Nello studio di G. Nagamatsu pubblicato di recente, l’applicazione di pressione esterna (fino a 33,3 kPa) su tessuti ovarici o su ovociti isolati ha indotto:

• incremento del rapporto nucleo/citoplasma di FOXO3 (maggiore localizzazione nucleare)
• riduzione del volume cellulare (−19% in media);
• comparsa di rotazione nucleare, fenomeno associato alla risposta a stress meccanico.

L’analisi in live imaging ha mostrato che la traslocazione di FOXO3 nel nucleo avviene rapidamente in risposta alla pressione ed è parzialmente reversibile quando questa viene rimossa, suggerendo un controllo dinamico e plastico dello stato di dormienza.

L’ovocita risponde direttamente allo stress compressivo

Un aspetto rilevante emerso dallo studio è che l’ovocita, e non solo le cellule somatiche circostanti, è in grado di percepire direttamente lo stress meccanico. Anche in presenza di SCF, la pressione esterna mantiene FOXO3 nel nucleo, contrastando la segnalazione attivatoria mediata da KIT.

Questo effetto dipende dalla dineina, proteina motrice associata ai microtubuli: l’inibizione farmacologica della dineina abolisce sia la riduzione volumetrica sia la ritenzione nucleare di FOXO3 indotte dalla pressione.

Internalizzazione di KIT: un meccanismo di desensibilizzazione

Uno dei risultati più innovativi riguarda il comportamento del recettore KIT. In condizioni di stress compressivo, KIT viene internalizzato in modo ligando-indipendente e sequestrato in vescicole citoplasmatiche in maniera dineina-dipendente.

Questa internalizzazione:

• riduce la quantità di recettore disponibile sulla membrana;
• attenua la fosforilazione del sito tirosinico Y719;
• limita l’attivazione della cascata PI3K/AKT;
• favorisce il mantenimento della localizzazione nucleare di FOXO3.

In altre parole, lo stress meccanico desensibilizza l’ovocita alla stimolazione da parte di SCF prodotto dalle cellule della granulosa, stabilizzando lo stato di quiescenza.

Implicazioni cliniche: rigidità ovarica e fertilità

Dal punto di vista traslazionale, i risultati offrono una nuova chiave interpretativa per condizioni associate a modificazioni della rigidità ovarica, come la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) o l’invecchiamento ovarico, caratterizzato da aumento della fibrosi corticale.

Interventi che riducono la rigidità – come drilling ovarico o modulazione della matrice extracellulare – potrebbero agire non solo sulle cellule della granulosa (attraverso vie come Hippo), ma anche direttamente sugli ovociti, modulando la sensibilità del recettore KIT e la localizzazione di FOXO3.

Un nuovo paradigma nella biologia della riserva ovarica

Lo studio dimostra che la dormienza ovocitaria non è regolata esclusivamente da segnali biochimici, ma anche da forze fisiche del microambiente. Lo stress compressivo agisce come modulatore fine della segnalazione KIT/PI3K/AKT, controllando dinamicamente la localizzazione subcellulare di FOXO3 e quindi l’equilibrio tra quiescenza e attivazione.

L’identificazione dei sensori molecolari responsabili della meccano-trasduzione negli ovociti rappresenta ora una delle principali sfide future, con potenziali ricadute nello sviluppo di nuove strategie per preservare o ripristinare la fertilità femminile.

Riferimento:

G. Nagamatsu, K. Shirane, Y. Kato, H. Nakamura, N. Hamada, K. Kato, H. Kimura, & K. Hayashi, The intrinsic impact of mechanical stress on the maintenance of oocyte dormancy, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 123 (3) e2526249123, https://doi.org/10.1073/pnas.2526249123 (2026).