Merck e Moderna non hanno ancora comunicato l'entità numerica del beneficio osservato nella fase 3. I risultati completi saranno presentati in occasione di un prossimo congresso scientifico internazionale e le aziende hanno annunciato l'intenzione di confrontarsi con le autorità regolatorie.

Un trattamento costruito sul tumore del singolo paziente

Intismeran autogene, precedentemente indicato come mRNA-4157/V940, non è un vaccino preventivo. È una terapia individualizzata a neoantigeni progettata per insegnare al sistema immunitario a riconoscere caratteristiche specifiche delle cellule tumorali del singolo paziente.

Per realizzarla viene analizzato il tumore asportato e vengono identificate le mutazioni in grado di generare neoantigeni, cioè proteine anomale presenti sulle cellule neoplastiche ma non su quelle sane. A partire da queste informazioni viene costruita una sequenza di mRNA personalizzata destinata a stimolare una risposta immunitaria contro quelle caratteristiche tumorali.

La strategia viene associata a pembrolizumab, immunoterapia anti-PD-1 già utilizzata nel trattamento adiuvante del melanoma. L'idea è quindi combinare due meccanismi: indicare al sistema immunitario quali bersagli riconoscere attraverso la terapia a mRNA e, attraverso pembrolizumab, rimuovere uno dei meccanismi utilizzati dal tumore per frenare la risposta immunitaria.

Lo studio su oltre 1.100 pazienti

INTerpath-001 è uno studio randomizzato di fase 3 nel quale i pazienti con melanoma ad alto rischio completamente rimosso chirurgicamente hanno ricevuto intismeran più pembrolizumab oppure pembrolizumab associato a placebo.

L'obiettivo è intervenire nella fase adiuvante, quando non è più presente una massa tumorale macroscopicamente rilevabile ma permane il rischio che cellule residue provochino successivamente una recidiva o la comparsa di metastasi.

L'analisi ha mostrato un vantaggio della combinazione sia nella sopravvivenza libera da recidiva sia nella sopravvivenza libera da metastasi a distanza. Non sono inoltre emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto a quelli già conosciuti per i due trattamenti. Lo studio proseguirà per valutare gli altri endpoint previsti, compresa la sopravvivenza globale.

I risultati di fase 2 mantenuti a cinque anni

La fase 3 arriva dopo risultati particolarmente incoraggianti ottenuti nello studio randomizzato di fase 2b KEYNOTE-942. Al follow-up di cinque anni, presentato nel 2026, l'associazione tra intismeran e pembrolizumab aveva mostrato una riduzione del 49% del rischio di recidiva o morte rispetto al solo pembrolizumab e una riduzione del 59% del rischio di metastasi a distanza o morte. Si trattava tuttavia di uno studio molto più piccolo, condotto su 157 pazienti.

Proprio per questo la conferma in fase 3 assume particolare rilievo. Resta però necessario attendere la presentazione dei dati completi per conoscere l'entità del beneficio ottenuto nella popolazione molto più ampia di INTerpath-001 e valutarne nel dettaglio efficacia e sicurezza.

Dall'mRNA dei vaccini alle terapie oncologiche personalizzate

L'impiego dell'RNA messaggero in oncologia precede la pandemia, anche se lo sviluppo su larga scala dei vaccini contro Covid-19 ha accelerato enormemente le conoscenze e le capacità produttive legate a questa tecnologia.

Nel cancro l'approccio è profondamente diverso da quello di un vaccino contro un agente infettivo. Non si punta a immunizzare una popolazione sana contro una malattia, ma a costruire per il singolo paziente una terapia capace di indirizzare il sistema immunitario contro le caratteristiche molecolari del suo tumore.

Intismeran è già oggetto di un programma di sviluppo più ampio. Moderna e Merck stanno valutando la terapia in diversi altri tumori solidi: sono in fase 3 studi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, mentre sperimentazioni di fase 2 riguardano, tra gli altri, carcinoma renale e tumore della vescica.

Ora servono i dati completi e il confronto con le autorità regolatorie

Il risultato annunciato il 19 agosto rappresenta dunque soprattutto una prova di principio su larga scala: una terapia costruita a partire dalle mutazioni del tumore del singolo paziente può aggiungere beneficio a un'immunoterapia già efficace in uno studio di fase 3.

Non significa ancora che intismeran sia disponibile nella pratica clinica. Merck e Moderna intendono presentare i risultati completi alla comunità scientifica e avviare il confronto con le autorità regolatorie per le eventuali richieste di autorizzazione.

La portata della novità va quindi tenuta distinta dai tempi necessari per tradurla in una terapia utilizzabile. Ma il passaggio della fase 3 è significativo anche oltre il melanoma: per la prima volta l'oncologia personalizzata a mRNA dispone di una sperimentazione avanzata positiva su oltre mille pazienti.