Lo studio, pubblicato su Nature Immunology, ha utilizzato la tecnica iCLIP, che consente di identificare con elevata risoluzione gli RNA associati a una determinata proteina.

I ricercatori hanno analizzato l'attività di MDA5 durante l'infezione da SARS-CoV-2 e da encefalomiocardite virus (EMCV). Il risultato più rilevante è che MDA5 si legava prevalentemente a RNA cellulari, piuttosto che direttamente a RNA di origine virale.

Molti dei siti di interazione erano localizzati all'interno degli introni e in prossimità degli elementi Alu, sequenze ripetute del genoma umano. Questi RNA presentavano inoltre caratteristiche compatibili con alterazioni dei normali processi di maturazione.

L'infezione virale determinava infatti un aumento nel citoplasma di trascritti aberranti e RNA non sottoposti correttamente allo splicing. Queste molecole mostravano una significativa sovrapposizione con i siti di legame di MDA5.

Un ulteriore elemento a sostegno del meccanismo è arrivato dallo studio del fattore di splicing SRSF3. La sua sovraespressione riduceva la presenza di trascritti aberranti e, parallelamente, impediva l'attivazione di MDA5.

Nel complesso, i risultati portano gli autori a proporre che MDA5 svolga una funzione più ampia rispetto alla semplice identificazione di RNA virali: il sensore potrebbe monitorare la fedeltà del processamento dell’RNA cellulare e utilizzare le alterazioni provocate dall’infezione come segnale della presenza di un agente patogeno.

Questa interpretazione amplia la comprensione dei meccanismi dell'immunità innata e suggerisce un collegamento diretto tra omeostasi dell'RNA, splicing e risposta antivirale. Approfondire questo circuito potrebbe contribuire a chiarire come l'organismo distingua lo stato fisiologico dall'infezione e, in prospettiva, fornire nuove informazioni utili allo studio delle patologie associate a una risposta interferonica eccessiva o disregolata.