La diffusione precoce è un fenomeno che si verifica spesso nei carcinomi ed in particolare nel carcinoma mammario di tipo Her2 + , che coinvolge quei macrofagi che svolgono un ruolo nella ramificazione della morfogenesi durante lo sviluppo della ghiandola mammaria.

Tuttavia questo ruolo dei macrofagi nella diffusione precoce non è ancora molto chiaro.

Il modello di topo utilizzato nello studio di Linde e colleghi del 2018, pubblicato sulla rivista Nature, è stato MMTV-Her2. Le lesioni precoci (iperplasia) si sono verificate entro 22 settimane e quelle invasive entro 26-30 settimane. I macrofagi sono stati ritrovati nello stroma cellulare già dopo 14 settimane, con il verificarsi di infiltrazioni.

I macrofagi che si sono infiltrati nelle prime lesioni del cancro al seno erano associati all'interruzione delle giunzioni E-caderina all'interno dell'architettura ghiandolare.

È stato riscontrato che i livelli di beta-catenina (la subunità del compleasso proteico della caderina) sono aumentati nelle lesioni precoci contenenti macrofagi intraepiteliali e che la via di segnalazione Wnt (che fa parte del pathway Wnt\b-catenina associato alla sopravvivenza cellulare) era sovraregolata nei macrofagi, condizionati dalle cellule tumorali Her2 +. Solo l’inibizione del segnale Wnt da parte del gene DKK1 ha ripristinato l’espressione di E-caderina.

Nelle lesioni pre-maligne, CCL2 prodotto da cellule tumorali e cellule mieloidi è stato attirato dai macrofagi CD206 + / Tie2 + e ha indotto la sovraregolazione di Wnt-1 che a sua volta ha sottoregolato le giunzioni E-caderina nelle cellule tumorali precoci HER2 +.

Wafik El-Deiry evidenzia che è stato utilizzato un anticorpo bloccante CSF1R per ridurre i macrofagi ed è stato osservato un aumento del livello di mRNA dell’E-caderina e delle giunzioni E-caderina.

La precoce presenza di cellule tumorali circolanti è stata quindi ridotta con l'esaurimento dei macrofagi nel modello murino MMTV-Her2.

Questi risultati supportano il concetto che i macrofagi svolgono un ruolo nella diffusione precoce delle cellule tumorali.

Le domande aperte includono:

• quali sono i macrofagi coinvolti nel processo (le ipotesi attuali indicano i macrofagi CD206 / Tie2 +);
• non è chiaro se la via di segnalazione Wnt è coinvolta nella diffusione precoce;
• non è noto se gli effetti dell’attività dei macrofagi che si sono manifestati nel modello murino Her2 si verifichino anche in altri sottotipi.

Nel complesso, lo studio fornisce preziose informazioni sullo sviluppo terapeutico mirato ai macrofagi e alla diffusione precoce del tumore al seno.

Wafik El-Deiry conclude che la deplezione dei macrofagi, in particolare durante gli stadi pre-maligni, riduce la diffusione precoce e porta anche a un ridotto carico metastatico nelle fasi finali della progressione del cancro.

Bibliografia

Linde N, Casanova-Acebes M, Sosa MS, Mortha A, Rahman A, Farias E, Harper K, Tardio E, Reyes Torres I, Jones J, Condeelis J, Merad M, Aguirre-Ghiso JA. Macrophages orchestrate breast cancer early dissemination and metastasis. Nat Commun. 2018 01 02; 9(1):21

AN.LIT.COM 07.2018.3894