Bene i risultati preliminari per olipudasi alfa

Olipudasi alfa, ricombinante umano della sfingomielinasi acida, ha dimostrato risultati positivi in ​​due diversi studi clinici che lo hanno valutato nel trattamento del deficit da sfingomielinasi acida (ASMD) in pazienti adulti e pediatrici. Olipudasi alfa è la prima e unica terapia enzimatica sostitutiva per il trattamento di questa malattia, per la quale oggi non vi sono trattamenti approvati.

"Questi risultati significativi per olipudasi alfa rappresentano un grande passo avanti nel trattamento della malattia da ASMD verso la disponibilità di una potenziale terapia per i pazienti adulti e pediatrici che attualmente non hanno opzioni terapeutiche approvate per questa malattia devastante", ha affermato John Reed, Responsabile della ricerca e sviluppo di Sanofi a livello globale. "Siamo in attesa di iniziare a confrontarci con le autorità regolatorie dei diversi Paesi per poter portare questo potenziale nuovo trattamento ai pazienti".

Lo sviluppo clinico in pazienti adulti con ASMD (studio ASCEND)

Lo studio randomizzato di fase 2/3 ha arruolato 36 pazienti adulti con ASMD afferenti a 24 centri dislocati in 16 Paesi. Ai pazienti è stato somministrato placebo oppure olipudasi alfa per infusione endovenosa a un dosaggio fino a 3mg/kg ogni due settimane per 52 settimane.　

Lo studio prevedeva due endpoint di efficacia indipendenti che tenevano in considerazione due diverse manifestazioni cliniche critiche e prominenti nei pazienti con ASMD , quali malattia polmonare progressiva e splenomegalia. Il protocollo di studio definiva i risultati come positivi se fosse stato raggiunto uno dei due endpoint. 

L’endpoint primario indipendente che ha misurato il miglioramento della funzionalità polmonare attraverso la misurazione della diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (DLco) è stato raggiunto. Di conseguenza, lo studio ASCEND è stato dichiarato positivo. Il miglioramento relativo dal basale alla 52a settimana è stato del 22% per il braccio con olipudasi alfa rispetto al 3% per il braccio con placebo. La differenza tra i due bracci di trattamento (19%) era statisticamente significativa (p = 0,0004).

L'altro endpoint primario indipendente ha misurato l'effetto di olipudasi alfa sulla dimensione della milza - valutata come variazione percentuale del volume della milza rispetto al basale in multipli del normale (MN) - è stato raggiunto secondo il protocollo di studio. Nel braccio con olipudasi alfa, il volume della milza si è ridotto del 39,5% rispetto a un aumento dello 0,5% nel braccio placebo. La differenza tra i due bracci di trattamento (40%) è risultato statisticamente significativa (p <0,0001).

Per gli Stati Uniti, l'endpoint del volume della milza è stato ulteriormente combinato con una valutazione del paziente (Patient Reported Outocomes) dei sintomi associati alla milza ingrossata chiamata Splenomegaly Related Score (SRS). Rispetto al basale, l'SRS è stato ridotto di 8,0 punti nel braccio olipudasi alfa e di 9,3 punti nel braccio placebo (p = 0,70); pertanto, questo endpoint di combinazione non è stato raggiunto.

"Questi sono dati importanti per una malattia che non ha al momento trattamenti approvati disponibili", ha dichiarato Melissa Wasserstein, Reponsabile della reparto di medicina genetica pediatrica all’Ospedale pediatrico di Montefiore, Professore di Pediatria e Genetica all’Albert Einstein College of Medicine e investigatrice nello studio ASCEND. "Il trattamento con olipudasi alfa ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare e una riduzione delle dimensioni della milza, manifestazioni critiche di questa malattia progressiva. Entrambi questi risultati sono coerenti negli studi clinici con olipudasi alfa. L'assenza di un effetto sull'SRS in questo studio richiede un approfondimento, alla luce della significativa riduzione delle dimensioni della milza".

Nelle 52 settimane di trattamento tutti i pazienti nei bracci placebo e olipudasi alfa hanno manifestato almeno un evento avverso. Il numero di eventi è risultato inferiore nel braccio olipudasi alfa (242 eventi) rispetto al braccio placebo (267 eventi). Gli eventi avversi gravi sono stati meno frequenti nel braccio con olipudasi alfa (3 eventi) rispetto al braccio placebo (13 eventi). Ci sono stati cinque eventi avversi gravi nel braccio con olipudasi alfa e 11 nel braccio con placebo, nessuno dei quali correlato al trattamento. Non ci sono stati eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento o alla sospensione dello studio. Gli eventi avversi più comuni che si sono verificati in questo studio sono stati febbre, tosse, vomito, rinofaringite, diarrea, mal di testa, infezione delle vie respiratorie superiori, contusione, dolore addominale, congestione nasale, eruzione cutanea, orticaria, lesioni della pelle ed epistassi.

Lo sviluppo clinico in pazienti pediatrici con ASMD (ASCEND-Peds)

Lo studio di fase 2 in aperto a braccio singolo ha arruolato 20 pazienti in età pediatrica (dalla nascita ai 18 anni) con ASMD in sei Paesi. Sono stati esclusi dalla sperimentazione i bambini con malattia neurologica rapidamente progressiva. L'obiettivo principale dello studio era quello di valutare la sicurezza e la tollerabilità di olipudasi alfa a un dosaggio fino a 3mg/kg somministrato per infusione endovenosa ogni due settimane per 64 settimane.

Durante il periodo di trattamento tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso. Questi eventi sono stati per lo più lievi e moderati, con un paziente che ha avuto una reazione anafilattica grave (vedi sotto) che è stata considerata correlata a olipudasi alfa. Cinque eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati osservati in tre pazienti: due casi di aumento transitorio e asintomatico dell'alanina aminotransferasi (ALT) in un paziente, un caso di orticaria e uno di eruzione cutanea in un paziente e una reazione anafilattica in un paziente. Nessun paziente ha dovuto interrompere definitivamente il trattamento a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni che si sono verificati in questo studio sono stati febbre, tosse, vomito, rinofaringite, diarrea, mal di testa, infezione delle vie respiratorie superiori, contusione, dolore addominale, congestione nasale, eruzione cutanea, orticaria, lesioni della pelle ed epistassi.

Lo studio ha anche valutato come endpoint secondari la malattia polmonare progressiva e l’ingrossamento della milza. Dopo un anno di trattamento (52 settimane), la percentuale di DLco stimato è aumentata in media del 33%. Inoltre, a 52 settimane, i volumi della milza sono diminuiti del 49%, come valutato dalla variazione percentuale media in multipli del normale (le diminuzioni dei singoli pazienti variavano dal 23% al 61%).

I risultati di questi studi saranno presentati alla comunità scientifica nei prossimi mesi e saranno alla base del processo di valutazione da parte degli enti regolatori che dovrebbe iniziare nella seconda metà del 2021.

La ASMD

Tradizionalmente chiamata malattia di Niemann-Pick (NPD) di tipo A e di tipo B, l’ASMD è una rara malattia da accumulo lisosomiale (LSD) potenzialmente letale dovuta al deficit di un enzima chiamato sfingomielinasi acida (ASM). Questo enzima si trova in compartimenti speciali all'interno di cellule chiamati lisosomi ed è necessario per metabolizzare un lipide chiamato sfingomielina. Se questo enzima è assente o non funziona come dovrebbe, infatti, la sfingomielina non può essere metabolizzata correttamente e si accumula all'interno delle cellule, causando la morte cellulare e il malfunzionamento dei principali sistemi di organi. La sua carenza è dovuta a mutazioni nel gene sfingomielina fosfodiesterasi 1 (SMPD1). La sua prevalenza è stimata di circa 2.000 pazienti negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone. 

L’ASMD comprende due tipi che possono rappresentare le estremità opposte di un continuum di malattia, a volte indicato come NPD di tipo A e NPD di tipo B, causata dal deficit enzimatico. La NPD di tipo A è una forma neurologica rapidamente progressiva della malattia che causa la morte nella prima infanzia a causa di complicazioni a carico del sistema nervoso centrale. La NPD di tipo B è una malattia grave e potenzialmente pericolosa per la vita che colpisce prevalentemente, ma non solo, i polmoni, il fegato, la milza e il cuore. La NPD di tipo A/B rappresenta una forma intermedia che include vari gradi di coinvolgimento neurologico.

Esiste un terzo tipo della NPD che è la NPD di tipo C che però non è correlata all'ASMD. 

Olipudasi alfa

Olipudasi alfa è una terapia enzimatica sostitutiva sperimentale progettata per sostituire l'enzima ASM carente o difettoso, consentendo la metabolizzazione della sfingomielina. Olipudasi alfa è attualmente in studio per il trattamento dell’ASMD di tipo A/B e B. Non è stato studiato in pazienti con NPD di tipo A.

Olipudasi alfa è un terapia attualmente in sviluppo clinico la cui sicurezza ed efficacia non sono state ancora state sottoposte a valutazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense, dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) o di qualsiasi altra autorità regolatoria. La FDA ha concesso lo statuto di Breakthrough Therapy, designazione che ha lo scopo di accelerare lo sviluppo e la revisione di farmaci destinati a trattare malattie e condizioni gravi o potenzialmente letali. I criteri per questa designazione includono evidenze cliniche preliminari, basate su endpoint clinicamente significativi, che dimostrano come la nuova terapia possa portare un potenziale miglioramento rispetto alle terapie ad oggi disponibili.　

L'EMA ha assegnato ad olipudasi alfa la designazione di PRIority MEdicines, nota anche come PRIME. Anche questa designazione nasce per supportare e accelerare il processo normativo per farmaci sperimentali che possono offrire un grande vantaggio terapeutico rispetto ai trattamenti esistenti o rappresentare un beneficio per i pazienti che non hanno altre opzioni di trattamento. In Giappone ha ricevuto, inoltre, la designazione di SAKIGAKE che ha l’obiettivo di promuovere la ricerca e lo sviluppo di terapie innovative che soddisfino certi criteri, tra cui la gravità dell'indicazione per cui la terapia è in sviluppo.