Alcuni anticorpi riducono le difese antivirali nelle persone con Covid grave

L'infezione con il virus SARS-CoV-2 può portare a diversi esiti, che vanno dall'assenza di sintomi a vari gradi di gravità della malattia, dalla malattia lieve alla morte. Ciò che determina il grado di gravità non è chiaro, ma prove crescenti indicano risposte esacerbate e anormali nel ramo innato del sistema immunitario come causa principale di malattie gravi. Scrivendo in Nature presento uno studio che indaga i tratti distintivi della gravità del COVID-19.

Gli autori hanno analizzato le cellule, comprese le cellule immunitarie, in campioni di sangue di 21 persone con COVID-19 e 25 individui non infetti che erano sani o avevano una lesione polmonare o difficoltà respiratorie.

 Hanno monitorato l'espressione genica durante il corso dell'infezione man mano che i pazienti sviluppavano quello che era classificato come COVID-19 lieve-moderato (che richiedeva una breve degenza ospedaliera senza necessità di terapia intensiva o ventilazione meccanica) o COVID-19 grave ( che richiedono cure intensive e ventilazione meccanica). Gli autori hanno scoperto che le cellule delle persone con COVID-19 lieve-moderata esprimevano un insieme distinto di geni la cui espressione dipende da quelle che sono note come proteine ​​dell'interferone di tipo I. Gli interferoni, molecole chiamate anche citochine, guidano l'espressione di geni che hanno un ruolo nella difesa antivirale.

Questa firma di espressione genica regolata dall'interferone non è stata osservata nelle cellule di persone con COVID-19 grave. Invece, le cellule avevano una firma di espressione genica descritta come un programma di cellule mieloidi infiammatorie S100A12 (S100A12 è una proteina espressa come parte di questo programma). Una firma S100A12 è stata precedentemente identificata 2 come associata a COVID-19 grave. È interessante notare che un programma simile è associato a un'altra forma di malattia grave chiamata sepsi, che deriva da una risposta immunitaria aberrante all'infezione batterica.

Un programma di espressione genica regolato dall'interferone può essere cruciale per la difesa contro l'infezione virale, quindi la mancanza di attivazione di questo programma nelle persone con COVID-19 grave ha fornito un indizio che l'inizio difettoso di questo percorso potrebbe contribuire alle differenze osservate nella gravità della malattia . Combes et al . si è quindi proposto di determinare il motivo delle differenze. Il primo ovvio sospetto era il livello di una proteina interferone (IFN-α) nel plasma sanguigno (sangue privo del suo contenuto cellulare). Gli autori non hanno riscontrato differenze notevoli nei livelli di IFN-α con diversa gravità della malattia. Tuttavia, ci sono altri tipi di proteine ​​dell'interferone che gli autori non hanno misurato.

Gli autori hanno poi rivolto la loro attenzione agli anticorpi. Gli anticorpi contro SARS-CoV-2 hanno un ruolo protettivo nella risposta immunitaria naturale a questo virus e gli anticorpi che prendono di mira il virus sono stati utilizzati come trattamenti COVID-19. In effetti, parte del razionale per l'utilizzo dei vaccini attualmente disponibili è guidare la generazione di tali anticorpi. Gli autori hanno scoperto che il livello di anticorpi contro il picco di SARS-CoV-2 e le proteine ​​nucleocapsidiche era più alto nelle persone con malattia grave rispetto a quelle con COVID-19 lieve-moderata. Inoltre, alti livelli di anticorpi erano correlati negativamente con la presenza di cellule che esprimevano un programma di espressione genica regolato dall'interferone.

Per cercare un collegamento mancante tra i livelli di anticorpi, l'interferone e la gravità del COVID-19, Combes e colleghi hanno utilizzato un sistema in vitro . Hanno prelevato cellule immunitarie dal sangue di persone sane e le hanno esposte a campioni di plasma sanguigno da persone con COVID-19 lieve-moderata o grave. Gli autori hanno quindi stimolato le cellule immunitarie con IFN-α, per determinare se si è sviluppata una risposta antivirale. Hanno scoperto che la presenza di plasma da persone con malattia grave bloccava l'induzione di geni che rispondono all'interferone. Tuttavia, se questo plasma è stato trattato per esaurirlo di anticorpi, l'espressione genica mediata dall'interferone è stata ripristinata in queste cellule immunitarie.

Curiosamente, in uno studio precedente su 987 individui con COVID-19 grave, 135 (13,7%) avevano anticorpi anti-interferone che potevano attenuare l'induzione dei geni indotti dall'interferone. Tuttavia, dato che la maggior parte delle persone in quello studio non aveva anticorpi anti-interferone, la sola presenza di tali anticorpi non poteva spiegare completamente lo sviluppo di COVID-19 grave. Infatti, Combes et al . hanno trovato anticorpi anti-interferone con una frequenza altrettanto bassa nei campioni che avevano ottenuto dai pazienti.

Nel tentativo di spiegare l'enigma di una risposta smorzata all'interferone in un COVID-19 grave, gli autori hanno considerato vari aspetti della funzione degli anticorpi. Un anticorpo è costituito strutturalmente da due unità funzionali: una regione variabile che riconosce l'agente patogeno e una regione costante (chiamata Fc) che impegna i recettori Fc sulla superficie delle cellule immunitarie. Quest'ultima interazione può aiutare a modellare la risposta immunitaria. Nel corso di una malattia, le caratteristiche degli anticorpi prodotti cambiano per regolare le difese immunitarie. Un aspetto di questi cambiamenti è un'alterazione nella componente Fc dell'anticorpo che influenza i recettori Fc coinvolti. Ad esempio, il coinvolgimento con i recettori Fc CD64, CD16 e CD32 può regolare il modo in cui il sistema immunitario elimina le infezioni batteriche e virali 

fonte: Nature