Così i tumori aggirano i rivoluzionari farmaci antitumorali

I ricercatori erano entusiasti due anni fa quando, dopo decenni di sforzi, hanno ideato farmaci in grado di bloccare una proteina che sviluppa il tumore nei malati di cancro chiamata KRAS. Ma molti di questi inibitori di KRAS, il primo dei quali è stato approvato dalle autorità di regolamentazione statunitensi a maggi,o hanno perso rapidamente la loro prerogativa, come altri farmaci antitumorali mirati: la maggior parte dei tumori dei pazienti ha ripreso a crescere dopo pochi mesi, poiché le loro cellule tumorali sono diventate resistenti agli inibitori. Ora, uno studio rileva che le radici di questa resistenza sono sorprendentemente complesse, con i tumori che utilizzano una serie di vie di fuga per sfuggire all'attacco al KRAS.

"Sembra esserci un'enorme variazione" nei meccanismi di resistenza ai farmaci, afferma lo specialista in cancro ai polmoni Colin Lindsay dell'Università di Manchester, che non è stato coinvolto nello studio. Fino al 20% dei tumori porta mutazioni nel gene per KRAS, una proteina che innesca una cascata di segnali all'interno di una cellula che ne provoca la divisione. Nelle cellule normali, questo percorso rimane spento per la maggior parte del tempo, ma nei tumori in cui il gene è mutato, rimane attivo, causando la divisione incontrollata delle cellule.

La proteina KRAS mutante in questi tumori è stata a lungo considerata "non trattabile", in parte perché la superficie della proteina è liscia e quindi non ha tasche a cui un farmaco può legarsi. Ma nel 2013, il biologo chimico Kevan Shokat dell'Università della California, San Francisco, ha trovato una piccola molecola che è scivolata perfettamente in un solco di proteine ​​KRAS che aveva una mutazione che promuoveva il cancro chiamata G12C. Negli studi clinici, un farmaco simile alla molecola ha ridotto i tumori in molti pazienti con cancro del polmone per circa 7 mesi prima che emergessero cellule resistenti e il cancro si ripresentasse.

Per scoprire come le cellule tumorali contrastano tali farmaci, gli oncologi medici del Dana-Farber Cancer Institute Andrew Aguirre e Mark Awad e colleghi hanno analizzato campioni di tessuto di 38 pazienti con cancro del polmone e del colon in uno studio clinico per un inibitore del KRAS chiamato adagrasib, realizzato dalla biotecnologia azienda Mirati Therapeutics. I ricercatori hanno sequenziato i geni del tessuto tumorale e del DNA tumorale circolanti nel sangue, sia all'inizio del trattamento farmacologico che dopo la ricrescita dei tumori, alla ricerca di eventuali differenze che potessero spiegare la nuova resistenza. Hanno trovato alterazioni genetiche o altri cambiamenti nei tumori di 17 pazienti che sembravano spiegare la resistenza al farmaco.

I tumori di sette pazienti avevano cambiamenti nel gene KRAS stesso. La maggior parte aveva anche alterazioni in altri geni nella via di segnalazione della divisione cellulare KRAS e, in due casi, i tumori apparentemente sono diventati resistenti subendo cambiamenti più profondi e non genetici che hanno trasformato il tumore in un diverso tipo di cancro ai polmoni in base a come sembrava al microscopio . Sette dei 17 pazienti avevano almeno due potenziali cambiamenti genetici che conferiscono resistenza nei loro tumori, i ricercatori riferiscono oggi sul New England Journal of Medicine .

Questa serie di meccanismi di resistenza distingue gli inibitori di KRAS da due farmaci approvati e ampiamente utilizzati che prendono di mira proteine ​​chiamate EGFR e ALK, che guidano la crescita di alcuni tumori di pazienti affetti da cancro ai polmoni. Quando questi tumori sviluppano resistenza, il paziente spesso risulta avere una delle poche mutazioni resistenti comuni nelle cellule tumorali. Ciò ha portato le aziende a sviluppare farmaci di nuova generazione che prendono di mira quella mutazione o più mutazioni contemporaneamente; questi hanno tenuto sotto controllo i tumori di alcuni pazienti per anni. 

Aguirre afferma che la complessità dei meccanismi di resistenza al KRAS suggerisce che i ricercatori potrebbero aver bisogno di provare diverse combinazioni di farmaci per superare il problema, alcune di queste sono già in fase di sperimentazione, osserva. Shokat dice che un lato positivo è che i tumori che hanno sviluppato resistenza agli inibitori KRAS di solito non hanno perso la mutazione G12C, che avrebbe portato via la tasca in cui un farmaco può legarsi. "Il meccanismo di resistenza più temuto non sembra essere così facile da evolvere" come lo è per altri farmaci mirati, dice. E nonostante le sfide, Lindsay è ottimista: "Dubito che la comunità di ricerca sarà scoraggiata da questo... visto quanto lontano sono arrivati ​​in quasi 40 anni".

fonte: Science