Remdesivir è un profarmaco analogo nucleotidico dell’adenosina che viene metabolizzato nelle cellule ospiti per formare il metabolita trifosfato nucleosidico farmacologicamente attivo. Questo agisce come un analogo dell’adenosina trifosfato (ATP) e compete con il substrato naturale dell’ATP per l’incorporazione nelle catene di RNA nascente da parte della RNA-polimerasi RNA-dipendente del SARS-CoV-2, causando la terminazione della catena ritardata durante la replicazione dell’RNA virale. Come meccanismo aggiuntivo, il metabolita trifosfato nucleosidico farmacologicamente attivo può anche inibire la sintesi dell’RNA virale dopo la sua incorporazione nell’RNA virale stampo.(2)

Il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) con Remdesivir è indicato in adulti e adolescenti (di età compresa tra 12 e meno di 18 anni che pesano almeno 40 kg) con polmonite che richiedono ossigenoterapia supplementare (ossigeno a basso o alto flusso) o altro tipo di ventilazione non invasiva all’inizio del trattamento e adulti che non richiedono ossigenoterapia supplementare e presentano un aumento del rischio di progressione a COVID-19 severa.(2)

Il dosaggio raccomandato di Remdesivir negli adulti e negli adolescenti (di età compresa tra 12 e meno di 18 anni che pesano almeno 40 kg) è: 2

• per il giorno 1: singola dose di carico di Remdesivir 200 mg somministrata tramite infusione endovenosa;
• dal giorno 2 in poi: 100 mg somministrati una volta al giorno tramite infusione endovenosa.

Per pazienti adulti e adolescenti con polmonite che richiedono ossigenoterapia supplementare la durata totale del trattamento deve essere di almeno 5 giorni e non deve superare i 10 giorni. Invece, per pazienti adulti che non richiedono ossigenoterapia supplementare e presentano un aumento del rischio di progressione a COVID-19 severa il trattamento deve essere iniziato il prima possibile dopo la diagnosi di COVID-19 ed entro 7 giorni dalla comparsa dei sintomi; la durata totale del trattamento deve essere di 3 giorni.(2)

L’efficacia e la sicurezza di Remdesivir sono state testate sia in pazienti con COVID-19 severa sia in pazienti con COVID-19 confermata ad aumentato rischio di progressione della malattia.

In particolare, lo studio NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776), uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, ha valutato 200 mg di Remdesivir una volta al giorno per 1 giorno seguiti da 100 mg di Remdesivir una volta al giorno fino a un massimo di 9 giorni (per un totale massimo di 10 giorni di terapia per via endovenosa) in pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 ed evidenza di coinvolgimento del tratto respiratorio inferiore. Lo studio ha arruolato 1.062 pazienti ospedalizzati: 159 (15%) pazienti con malattia lieve/moderata e 903 (85%) pazienti con malattia severa. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Remdesivir (n=541) o placebo (n=521), in aggiunta allo standard di cura. In generale, il miglioramento al giorno 15 era più alto nel gruppo trattato con Remdesivir rispetto al gruppo placebo.(2)

Lo studio GS-US-540-9012, studio clinico multicentrico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, invece, è stato volto a valutare il trattamento con Remdesivir in ambiente ambulatoriale in 562 pazienti adulti con COVID-19 confermata e almeno un fattore di rischio per la progressione della malattia fino all’ospedalizzazione. I fattori di rischio per la progressione della malattia erano: età ≥60 anni, malattia polmonare cronica, ipertensione arteriosa, malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, diabete mellito, obesità, stato immunocompromesso, malattia renale cronica lieve o moderata, epatopatia cronica, cancro attivo o malattia a cellule falciformi. I pazienti trattati con Remdesivir hanno ricevuto 200 mg il giorno 1 e 100 mg una volta al giorno i giorni successivi per un totale di 3 giorni di terapia somministrata per via endovenosa. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1 a ricevere Remdesivir (n=279) o il placebo (n=283) in aggiunta allo standard di cura. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con ospedalizzazione associata alla COVID-19 (definita come almeno 24 ore di terapia intensiva) o mortalità al giorno 28 per tutte le cause. Eventi (ospedalizzazione associata alla COVID-19 o mortalità al giorno 28 per tutte le cause) si sono verificati in 2 (0,7%) pazienti trattati con Remdesivir rispetto a 15 (5,3%) pazienti contestualmente randomizzati al placebo, dimostrando una riduzione dell’87% delle ospedalizzazioni o della mortalità associate al COVID-19. La riduzione del rischio assoluto è stata del 4,6%.(2)

Remdesivir migliora gli esiti clinici in pazienti ospedalizzati con malattia da moderata a grave e previene la progressione della malattia in regime ambulatoriale.(1)

È stato valutato l’effetto in vitro di Remdesivir contro le diverse varianti di SARS-CoV-2: i risultati indicano che Remdesivir mantiene la propria attività contro tutte le varianti attuali, incluso Omicron. Ciò è conforme all’osservazione fatta: le proteine bersaglio di questi antivirali sono altamente conservate.(1)

Quindi, in presenza di più varianti di SARS-CoV-2 c'è un'alta probabilità che tutte saranno sensibili agli attuali antivirali. È, pertanto, importante continuare con la ricerca di altri farmaci antivirali e con lo sviluppo di altri vaccini, poiché entrambi rappresentano una strategia fondamentale per il controllo dell'attuale pandemia.(1)

Bibliografia

1. Vangeel L. et al. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. https://doi.org/10.1101/2021.12.27.474275;
2. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di VEKLURY.