Il sequenziamento dell'esoma in centinaia di migliaia di persone può consentire l'identificazione di rare varianti genetiche codificanti proteine ​​associate alla protezione da malattie umane come la cirrosi epatica, fornendo una strategia per la scoperta di nuovi bersagli terapeutici.

METODI

Abbiamo eseguito un sequenziamento dell'esoma multistadio e un'analisi di associazione genetica per identificare i geni in cui rare varianti codificanti proteine ​​erano associate ai fenotipi del fegato. Abbiamo condotto esperimenti in vitro per caratterizzare ulteriormente le associazioni.

RISULTATI

L'analisi multistadio ha coinvolto 542.904 persone con dati disponibili sui livelli di aminotransferasi epatica, 24.944 pazienti con vari tipi di malattie del fegato e 490.636 controlli senza malattie del fegato. Abbiamo scoperto che le varianti codificanti rare in APOB , ABCB4 , SLC30A10 e TM6SF2 erano associate a livelli aumentati di aminotransferasi e ad un aumentato rischio di malattie del fegato. Abbiamo anche scoperto che le varianti in CIDEB , che codifica per una proteina strutturale trovata nelle goccioline lipidiche epatiche, avevano un effetto protettivo. L'onere di rare varianti con perdita di funzione prevista più varianti missenso in CIDEB(frequenza portante combinata, 0,7%) era associata a livelli ridotti di alanina aminotransferasi (beta per allele, -1,24 U per litro; intervallo di confidenza al 95% [CI], da -1,66 a -0,83; P=4,8×10 -9 ) e con 33% in meno di probabilità di malattia epatica di qualsiasi causa (odds ratio per allele, 0,67; IC 95%, 0,57-0,79; P=9,9×10 -7 ). Le varianti di codifica rare in CIDEB erano associate a un ridotto rischio di malattia epatica per diverse cause sottostanti e diversi gradi di gravità, inclusa la cirrosi di qualsiasi causa (odds ratio per allele, 0,50; IC 95%, da 0,36 a 0,70). Tra 3599 pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica, rare varianti codificanti in CIDEBerano associati a una diminuzione del punteggio di attività della steatosi epatica non alcolica (beta per allele in unità di punteggio, -0,98; IC 95%, da -1,54 a -0,41 [i punteggi vanno da 0 a 8, con punteggi più alti che indicano una malattia più grave]). Nelle linee cellulari di epatoma umano sfidate con oleato, il knockdown dell'RNA interferente di CIDEB ha impedito l'accumulo di grandi goccioline lipidiche.

CONCLUSIONI

Le rare mutazioni germinali del CIDEB hanno conferito una protezione sostanziale dalle malattie del fegato.

fonte: the new england journal of medicine