Tecovirimat, un antivirale poco conosciuto, promette bene contro il vaiolo delle scimmie

Poiché le forniture di vaccini contro il vaiolo delle scimmie rimangono limitate e il numero di persone che contraggono la malattia continua ad aumentare, medici e ricercatori stanno cercando sollievo dal farmaco tecovirimat. Negli animali infettati dal vaiolo delle scimmie, è stato dimostrato che l'antivirale riduce la quantità di virus nei loro corpi e riduce il numero di lesioni "vaiolo" piene di liquido che si formano sulla loro pelle.

I dati sull'efficacia negli esseri umani, tuttavia, sono molto più limitati, rendendo alcuni ricercatori e agenzie di regolamentazione esitanti sull'autorizzazione all'uso diffuso di tecovirimat.

 Ma le persone con vaiolo delle scimmie, in particolare quelle con malattie gravi, che possono causare dolore estremo, cicatrici e, in rari casi, morte, chiedono l'accesso al farmaco. Gli studi clinici sul farmaco stanno iniziando ora, ma i risultati sono ancora lontani mesi. Nature ha parlato con specialisti di malattie infettive per capire come funziona tecovirimat e quali dati sono ancora necessari per valutare se è efficace contro il vaiolo delle scimmie negli esseri umani.

Che cos'è tecovirimat e come funziona?

Dopo gli attacchi all'antrace del 2001 negli Stati Uniti, in cui lettere intrise di spore del batterio letale sono state inviate a organizzazioni dei media e politici, l'Istituto nazionale per le allergie e le malattie infettive degli Stati Uniti a Bethesda, nel Maryland, ha ricevuto un finanziamento per sviluppare trattamenti contro agenti patogeni potenzialmente utilizzabili come armi biologiche. I funzionari della biosicurezza erano particolarmente preoccupati per il vaiolo, che può uccidere circa il 30% delle persone infette. Sebbene la malattia sia stata debellata più di 40 anni fa, la preoccupazione era che il virus del vaiolo potesse essere accidentalmente rilasciato o utilizzato come arma da laboratori in tutto il mondo in cui sono ancora conservati i campioni.

L'afflusso di denaro ha contribuito a dare origine a tecovirimat. L'antivirale agisce impedendo agli orthopoxvirus, come il vaiolo, di creare una determinata proteina. Una volta che questo tipo di virus dirotta una cellula ospite e si replica, i virus di nuova formazione usano questa proteina per fuggire dalla cellula infetta e diffondersi ad altre cellule. Impedendo al virus di produrre la proteina, tecovirimat "intrappola essenzialmente il virus all'interno delle cellule infette", lasciando che gli anticorpi del sistema immunitario e i linfociti T si occupino della situazione, afferma Dennis Hruby, direttore scientifico di SIGA Technologies, New York City azienda farmaceutica con sede che produce tecovirimat. I ricercatori hanno progettato l'antivirale pensando al vaiolo, afferma Hruby. Ma poiché mira a una proteina utilizzata da altri orthopoxvirus, incluso il virus del vaiolo delle scimmie, gli scienziati pensano che il farmaco potrebbe anche domare il vaiolo delle scimmie.

Ci sono prove che tecovirimat agisca contro il vaiolo delle scimmie?

Uno studio del 2018 su circa 450 persone, 90 delle quali hanno ricevuto un placebo, ha dimostrato che il farmaco è sicuro e ha pochi effetti collaterali 1 . Ma la dimostrazione della sua efficacia contro gli orthopoxvirus negli esseri umani è stata meno esplorata. Quando la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha preso in considerazione l'approvazione del farmaco per il trattamento del vaiolo nel 2018, l'agenzia ha riconosciuto che non sarebbe stato fattibile o etico testarlo infettando le persone con quel virus o qualsiasi altro orthopoxvirus. Invece, la FDA ha concesso un'eccezione per consentire a SIGA di utilizzare i dati sull'efficacia degli studi sugli animali.

I ricercatori hanno testato tecovirimat su primati non umani infettati dal virus del vaiolo delle scimmie e conigli infettati dal virus del vaiolo dei conigli. In entrambi i casi, gli animali che hanno ricevuto l'antivirale quattro giorni dopo l'infezione avevano una probabilità di sopravvivenza molto più alta, hanno sviluppato meno lesioni e avevano una carica virale inferiore rispetto a quelli che hanno ricevuto un placebo 1 .

L'attuale epidemia globale di vaiolo delle scimmie ha finora fornito solo prove aneddotiche dell'efficacia di tecovirimat nelle persone, afferma Daniel McQuillen, presidente della Infectious Diseases Society of America, con sede ad Arlington, in Virginia. Un paio di studi osservazionali 2 , 3 su una manciata di persone affette da vaiolo delle scimmie hanno scoperto che nuove lesioni hanno smesso di formarsi entro un giorno dalla somministrazione di tecovirimat da parte dei medici. E uno studio che ha somministrato il farmaco a 14 persone nella Repubblica Centrafricana, dove un ceppo più letale del virus circola da decenni, ha scoperto che la carica virale dei partecipanti è diminuita significativamente entro quattro giorni, secondo una bozza del manoscritto Natureha visto. Questi studi non stabiliscono l'efficacia del farmaco, perché non avevano un gruppo di controllo per confrontare i risultati.

I medici di tutto il mondo hanno avuto difficoltà ad accedere a tecovirimat. Come mai?

L'Unione Europea e il Regno Unito hanno approvato tecovirimat per il vaiolo delle scimmie utilizzando gli stessi studi sugli animali esaminati dalla FDA, che ha facilitato l'accesso al farmaco in alcuni paesi. Tuttavia, SIGA ha finora ricevuto ordini solo da 11 paesi, inclusi Stati Uniti e Canada, afferma Holly Stevens, portavoce dell'azienda. (Stevens ha rifiutato di rivelare gli altri paesi.) Ciò significa che l'accesso al farmaco è ancora estremamente limitato, e in particolare in alcune parti dell'Africa centrale e occidentale, dove il vaiolo delle scimmie si è diffuso per decenni e ha causato il maggior numero di morti.

Negli Stati Uniti, la FDA non ha autorizzato l'uso di tecovirimat contro il vaiolo delle scimmie perché, afferma l'agenzia, la malattia non è stata eradicata e quindi è ancora possibile testare il farmaco sull'uomo. Ciò significa che i medici statunitensi possono accedere al farmaco, ritenuto sperimentale per il vaiolo delle scimmie, solo richiedendo un permesso speciale attraverso i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC). Questa burocrazia ha impedito a molti medici di prescrivere tecovirimat, anche se il paese ha una scorta di 1,7 milioni di corsi, principalmente destinati all'uso contro il vaiolo.

Il lavoro di ufficio richiesto è un enorme onere per i medici che devono destreggiarsi tra i pazienti, afferma Amesh Adalja, specialista in malattie infettive presso la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health di Baltimora, nel Maryland. Il CDC ha recentemente reso facoltativi alcuni moduli e ha consentito ai medici di presentarli dopo aver somministrato il farmaco alle persone. Sta anche lavorando con la FDA per modificare ulteriormente il processo, afferma Scott Pauley, un portavoce del CDC.

La FDA si trova in una "posizione difficile", dice McQuillen. L'agenzia è stata criticata quando ha autorizzato l'uso di emergenza di farmaci come l'idrossiclorochina contro il COVID-19 e si sono rivelati non efficaci. Rendere tecovirimat completamente accessibile potrebbe ostacolare gli studi clinici per determinare l'efficacia del farmaco, perché le persone potrebbero non volersi iscrivere se c'è la possibilità di ricevere un placebo, dice. La FDA non ha risposto alle domande di Nature .

Quali dati vengono ora raccolti e cosa vogliono ancora gli scienziati?

I primi studi randomizzati controllati sono in corso di definizione in Canada, Repubblica Democratica del Congo, Regno Unito e Stati Uniti; i medici hanno iniziato ad arruolare i partecipanti allo studio nel Regno Unito e gli altri sperano di iniziare presto.  Hruby afferma che i ricercatori hanno in programma di arruolare persone con casi lievi di vaiolo delle scimmie. Se sono ricoverati in ospedale, i partecipanti avranno l'opportunità di ricevere il farmaco, anche se facevano parte del gruppo placebo. Aggiunge che si aspetta di vedere i primi dati nel giro di pochi mesi.

Oltre a queste prove di efficacia, sarebbe utile verificare se il farmaco può anche prevenire l'infezione se somministrato a scopo profilattico, prima dell'esposizione al virus del vaiolo delle scimmie o entro pochi giorni da quando una persona scopre di essere stata esposta, afferma Jessica Justman, un infettivo- medico delle malattie presso la Columbia University di New York City. Con l'HIV, l'uso profilattico di antivirali è stato molto efficace nella protezione contro il virus e questa strategia potrebbe funzionare anche per il vaiolo delle scimmie, dice.

In alcuni paesi, i medici hanno sperimentato l'uso di vaccini contro il vaiolo, che si ritiene siano efficaci contro il vaiolo delle scimmie, offrendoli subito dopo che una persona è stata esposta al virus del vaiolo delle scimmie. Ma il vaccino più comune offerto viene somministrato in due dosi e impiega sei settimane dopo il primo per raggiungere la massima efficacia, il che significa che l'uso dei vaccini dopo l'esposizione potrebbe non essere molto efficace. Questa è una situazione in cui un antivirale provato, che probabilmente avrebbe effetto molto più velocemente dei vaccini, potrebbe tornare utile, dice Justman.

Sono assolutamente necessarie ulteriori informazioni su come funziona l'antivirale negli esseri umani, afferma McQuillen, sebbene riconosca il difficile compito che ci attende. "Stiamo cercando di capire se un farmaco funziona in un focolaio che si sta espandendo in modo esponenziale e che vogliamo fermare allo stesso tempo", dice.

fonte: Nature

Riferimenti

1. Grosenbach, DW et al. N. ingl. J. Med. 379 , 44–53 (2018). PubMed Articolo Google Scholar

2. Matias, WR et al. Apri Forum Infetta. Dis. 9 , ofac377 (2022). PubMed Articolo Google Scholar

3. Adler, H. et al. Lancetta infetta. Dis. 8 , 1153–1162 (2022). Articolo Google Scholar