Nuovi risultati su ciltacabtagene autoleucel per il trattamento del mieloma multiplo in linee di terapia precoci

Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson, ha presentato al Congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology 2023 (Asco) i risultati dello studio di fase 3 CARTITUDE-4 che mostrano che la terapia a base di Car-T ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) riduce del 74 per cento il rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a due regimi di trattamento standard (SOC), pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) o daratumumab, pomalidomide e desametasone (DPd), in adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario alla lenalidomide che hanno ricevuto in precedenza da una a tre linee di trattamento, tra cui un inibitore del proteasoma (PI) e un agente immunomodulante (IMiD).1,2

Lo studio CARTITUDE-4 è il primo studio randomizzato il cui obiettivo principale è stato il confronto di efficacia di una terapia cellulare per il trattamento del mieloma multiplo a partire dalla prima recidiva, rispetto a regimi di chemioterapia standard.

3,4　Sulla base dei risultati di questo studio è stata richiesta di recente all’Agenzia europea per i medicinali (EMA) l’autorizzazione per una nuova indicazione di cilta-cel per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che hanno ricevuto da una a tre linee di trattamento precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma (PI) e un agente immunomodulante (IMiD), e nei quali si è verificata progressione della malattia durante l’ultima terapia e refrattarietà a lenalidomide3

«I risultati di questo studio sono molto incoraggianti in quanto mostrano un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione e dei tassi di risposta, oltre a una riduzione del rischio di morte, con il trattamento a base di cilta-cel rispetto alle terapie standard esistenti. Questi dati confermano il potenziale di questa terapia cellulare nel diventare un’opzione terapeutica chiave per pazienti con mieloma multiplo in linee di trattamento sempre più precoci, dove la necessità di nuove terapie rimane ancora insoddisfatta», dichiara Professor Jesús San Miguel†, Director of Clinical & Translational Medicine, Universidad de Navarra, Spain.

Lo studio di fase 3 CARTITUDE-4 ha incluso pazienti (n=419) che hanno ricevuto precedentemente da una a tre linee di terapia, tra cui un inibitore del proteasoma (PI) e un agente immunomodulante (IMiD), e refrattari alla lenalidomide.1 I pazienti sono stati randomizzati in due bracci, cilta-cel e SOC [cilta-cel, n=208; SOC, n=211]: coloro i quali sono stati assegnati al braccio cilta-cel sono stati sottoposti ad aferesi leucocitaria ai fini della produzione della terapia CAR-T.1 Nel braccio cilta-cel, il 50 per cento dei pazienti risultava refrattario al trattamento con un PI e il 23 per cento alle terapie anti-CD38; nel braccio SOC, il 46 e il 21 per cento, rispettivamente, erano refrattari a PI e a terapie anti-CD38.1 Il 33 per cento dei pazienti nel gruppo cilta-cel aveva ricevuto una linea di trattamento precedente, rispetto al 32 per cento del gruppo SOC.1

A un follow-up mediano di 16 mesi, si è osservata una riduzione del 74 per cento (Hazard Ratio [HR]=0.26; 95 per cento Intervalli di Confidenza [CI], 0.18–0.38; p-value p<0.0001) del rischio di progressione della malattia o morte nel braccio cilta-cel rispetto a quello SOC.1,3 All’interno del braccio cilta-cel, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana non è stata raggiunta, mentre nel braccio SOC è stata di 11,8 mesi. 1 La PFS a 12 mesi nei bracci cilta-cel e SOC è stata rispettivamente del 76 (95 per cento CI, 69 - 81) e del 49 per cento.1,3 Al cut-off dei dati, i pazienti del braccio cilta-cel hanno raggiunto un tasso di risposta complessiva (ORR) dell’85 per cento e il 73 per cento ha avuto una risposta completa (CR) o migliore.1 Nel gruppo SOC, la ORR è stata del 67 per cento e una CR o migliore è stata raggiunta dal 22 per cento dei pazienti.1 In 144 pazienti del braccio cilta-cel e 101 pazienti in quello SOC valutabili per lo stato di malattia minima residua (MRD), l’88 per cento del primo e il 33 per cento del secondo hanno raggiunto la negatività dell’MRD al valore soglia di 10-5.1

Il 97 e il 94 per cento dei pazienti ha riportato, rispettivamente, eventi avversi (AE) di grado 3 e 4, incluse infezioni (27 per cento, 25 per cento) e citopenia (94 per cento, 86 per cento). 1,3 Nel braccio cilta-cel, il 76 per cento ha riportato una sindrome da rilascio delle citochine (l’un per cento di grado 3, nessuno di grado 4 o 5), il cinque per cento ha riportato neurotossicità Car-T mediata e un paziente ha presentato un evento avverso di tipo motorio e neurocogitivo derivato dal trattamento (TEAE) di grado 1.1,3 Nel complesso, 39 pazienti nel braccio cilta-cel e 46 in quello SOC sono morti; di queste morti, dieci e cinque nei due gruppi di trattamento rispettivamente sono state causate da eventi avversi derivati dal trattamento.1

«I risultati dello studio CARTITUDE-4 dimostrano chiaramente l’efficacia di cilta-cel in linee di trattamento più precoci», dice Jordan Schecter, M.D., Vice President, Clinical Development Cellular Therapy Program, Janssen Research & Development, LLC. «In Janssen, siamo impegnati nella ricerca di terapie sempre più innovative in grado di migliorare gli outcome clinici e, in questo contesto, cilta-cel rappresenta un’importante opzione terapeutica in grado di ridefinire il modo di trattare il mieloma multiplo».

I risultati dello studio CARTITUDE-4, presentati di recente al Congresso Asco 2023 (Abstract #LBA106) e pubblicati in contemporanea sul The New England Journal of Medicine, saranno anche oggetto di una sessione plenaria durante il Congresso della European Hematology Association (EHA), che si terrà dall’8 all’11 giugno a Francoforte.2

Analisi finale dello studio CARTITUDE-1 su cilta-cel

Oltre ai risultati dello studio CARTITUDE-4, in occasione del Congresso Asco 2023 (Abstract #8009) sono stati presentati anche i risultati di chiusura dello studio di fase 1b/2 CARTITUDE-1 sul trattamento con cilta-cel di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che abbiano ricevuto almeno tre linee di trattamento, precedentemente esposti a un agente immunomodulante, a un inibitore del proteasoma e a un anticorpo anti-CD38 e nei quali si è verificata progressione della malattia durante l’ultima terapia.6 I risultati finali, a un follow-up mediano di 33,4 mesi, hanno mostrato una PFS mediana di 34,9 mesi (95 per cento CI, 25,2 - non stimabile [NE]), e una durata mediana della risposta di 33,9 mesi (95 per cento CI, 25,5- NE).5　Non si sono verificati nuovi eventi di neurotossicità fino a un follow-up mediano di 27,7 mesi.6 　I risultati di CARTITUDE-1 verranno presentati anche nel corso del Congresso EHA (Abstract #S202). 6

«Gli ultimi dati degli studi CARTITUDE-1 e CARTITUDE-4 confermano il grande potenziale di una singola infusione di cilta-cel sia in pazienti fortemente pretrattati e refrattari, per i quali la terapia è già stata approvata, sia in pazienti elegibili dopo una prima linea di trattamento», afferma Edmond Chan, MBChB M.D. (Res), Senior Director, EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Janssen-Cilag Limited. «Il nostro obiettivo è sempre stato rispondere ai bisogni dei pazienti a ogni stadio della malattia e poter raggiungere una remissione sempre più precoce, per questo siamo molto orgogliosi dei risultati che cilta-cel sta mostrando proprio in questa direzione».

Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel)

Nel maggio 2022, cilta-cel ha ricevuto l’autorizzazione condizionata per l’immissione in commercio dalla Commissione europea per il trattamento di adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che abbiano ricevuto almeno tre linee di trattamento precedenti, tra cui un IMiD, un PI e un anticorpo anti-CD38, nei quali la malattia sia progredita durante l’ultimo trattamento.6,7　Nel febbraio 2022, la Food and Drug Admnistration (FDA) ha approvato cilta-cel per il trattamento di adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario dopo quattro o più linee di trattamento, tra cui un IMiD, un PI e un anticorpo anti-CD38.8,9

L’elenco completo degli eventi avversi e delle informazioni su dosaggi e somministrazione, controindicazioni e altre precauzioni relative all’utilizzo di cilta-cel è disponibile al seguente link: Riassunto delle caratteristiche del prodotto.8 Secondo la regolamentazione dell’EMA per i nuovi medicinali con autorizzazione condizionata, cilta-cel è soggetto a monitoraggio addizionale.

Cilta-cel è un’immunoterapia autologa, che comporta la riprogrammazione delle cellule T autologhe di un paziente attraverso l’integrazione di un transgene che codifica un recettore chimerico dell’antigene (CAR), il quale identifica ed elimina le cellule che esprimono l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA).10　Quest’ultimo è espresso principalmente sulla superficie delle cellule neoplastiche del mieloma multiplo, ma anche sulle cellule B in fase maturativa avanzata e sulle plasmacellule. 11,12　La proteina CAR di cilta-cel è costituita da una porzione extracellulare con due domini di riconoscimento anti-BCMA, progettati per conferire un’alta affinità e specificità contro il target BCMA presente sulle cellule tumorali. 11 Le CAR-T esprimono quindi proteine di fusione che presentano una regione in grado di riconoscere gli antigeni sulla superficie delle cellule tumorali e un dominio per l’attivazione delle cellule T e, legandosi alle cellule che esprimono il BCMA, promuovono il reindirizzamento delle cellule T verso la plasmacellula tumorale, provocandone l’eliminazione attraverso il potenzialmento della funzione di immuno-sorveglianza specifica per i tumori.13

Nel dicembre 2017, Janssen ha stipulato un accordo mondiale esclusivo di licenza e collaborazione con Legend Biotech per sviluppare e commercializzare cilta-cel.14

CARTITUDE-4

CARTITUDE-4 (NCT04181827) è il primo studio internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto per la valutazione dell’efficacia e sicurezza di cilta-cel versus PVd or DPd in pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che hanno ricevuto da una a tre linee di trattamento precedenti, tra cui un inibitore del proteasoma (PI) e un agente immunomodulante (IMiD), nei quali si è verificata progressione della malattia durante l’ultima terapia e refrattarietà a lenalidomide1,3

CARTITUDE-1

CARTITUDE-1 (NCT0354820) è uno studio multicentrico di Fase 1b/2, in aperto, che valuta cilta-cel per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, che abbiano ricevuto almeno tre linee di trattamento, precedentemente esposti a un IMiD, a un PI e a un anticorpo anti-CD38, e nei quali la malattia sia progredita durante l’ultimo trattamento. Tutti i pazienti nello studio avevano ricevuto una mediana di sei regimi di trattamento precedenti (range, 3-18). Dei 97 pazienti arruolati nello studio, il 99 per cento era refrattario all'ultima linea di trattamento e l'88 per cento era refrattario alle tre classi, il che significa che il loro tumore è progredito, o comunque non rispondeva più al trattamento.6,15

Il mieloma multiplo

Il mieloma multiplo è un tumore del sangue ad oggi incurabile a partenza da una tipologia di globuli bianchi, le plasmacellule, che si trovano nel midollo osseo.16 Nel mieloma multiplo, queste cellule subiscono delle mutazioni genetiche che ne causano una proliferazione senza controllo.13 In Europa, nel 2020 sono state diagnosticate oltre 50.900 persone con mieloma multiplo e sono morti oltre 32.500 pazienti.17
Mentre alcuni pazienti con mieloma multiplo non presentano alcun sintomo iniziale, la maggior parte viene diagnosticata proprio a causa dei sintomi che possono includere fratture o dolore alle ossa, riduzione dei globuli rossi, stanchezza, aumento dei livelli di calcio, o insufficienza renale.18

Bibliografia

1.Dhakal B. Phase 3 Results From CARTITUDE-4: Cilta-cel Versus Standard of Care (PVd or DPd) in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. Abstract #LBA106 [Oral Presentation]. Presented at the 2023 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting.

2.Dhakal B, et al. First phase 3 results from CARTITUDE-4: Cilta-cel versus standard of care (PVd or DPd) in lenalidomide-refractory multiple myeloma. Abstract #LBA106 [Abstract]. Presented at the 2023 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting.

3.ClinicalTrials.gov. A Study Comparing JNJ-68284528, a CAR-T Therapy Directed Against B-cell Maturation Antigen (BCMA), Versus Pomalidomide, Bortezomib and Dexamethasone (PVd) or Daratumumab, Pomalidomide and Dexamethasone (DPd) in Participants With Relapsed and Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-4). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04181827?term=JNJ-68284528&phase=2&draw=2&rank=1. Last accessed: June 2023.

4.ClinicalTrials.gov. Search results for CAR-T, Multiple Myeloma, Phase 3 studies. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=CAR-T&cond=Multiple+Myeloma&age_v=&gndr=&type=&rslt=&phase=2&Search=Apply. Last accessed: May 2023.

5.Lin Y. CARTITUDE-1 Final Results: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel in Heavily Pretreated Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Abstract #8009 [Oral Presentation]. Presented at the 2023 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting.

6.Janssen.com. European Commission Grants Conditional Approval of CARVYKTI® (Ciltacabtagene Autoleucel), Janssen’s First Cell Therapy, for the Treatment of Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Available at: https://www.janssen.com/european-commission-grants-conditional-approval-carvykti-ciltacabtagene-autoleucel-janssens-first. Last accessed: June 2023.

7.European Medicines Agency. CARVYKTI (Ciltacabtagene Autoleucel) Summary of Product Characteristics. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/carvykti-epar-product-information_en.pdf. Last accessed: June 2023.

8.JnJ.com. U.S. FDA Approves CARVYKTI™ (ciltacabtagene autoleucel), Janssen’s First Cell Therapy, a BCMA-Directed CAR-T Immunotherapy for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Available at: https://www.jnj.com/u-s-fda-approves-carvykti-ciltacabtagene-autoleucel-janssens-first-cell-therapy-a-bcma-directed-car-t-immunotherapy-for-the-treatment-of-patients-with-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma. Last accessed: June 2023.

9.CARVYKTI® Prescribing Information. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. Available at: https://www.fda.gov/media/156560/download. Last accessed: June 2023.

10.Martin T, et al. Ciltacabtagene Autoleucel, an Anti–B-cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy, for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: CARTITUDE-1 2-Year Follow-Up. J Clin Oncol. 2022;41:1265-1274.

11.Frerichs KA, et al. Preclinical Activity of JNJ-7957, a Novel BCMA×CD3 Bispecific Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma, Is Potentiated by Daratumumab. Clin Cancer Res. 2020;26(9):2203-2215.

12.Cho SF, et al. Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy. Front Immunol. 2018;10(9):1821.

13.Tai YT, Anderson KC. Targeting B-cell maturation antigen in multiple myeloma. Immunotherapy. 2015;7(11):1187-1199.

14.JnJ.com. Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Chinese Company Legend Biotech to Develop Investigational CAR-T Anti-Cancer Therapy. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-enters-worldwide-collaboration-and-license-agreement-with-chinese-company-legend-biotech-to-develop-investigational-car-t-anti-cancer-therapy. Last accessed: June 2023.

15.ClinicalTrials.gov. A Study of JNJ-68284528, a Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T) Therapy Directed Against B-Cell Maturation Antigen (BCMA) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-1). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03548207. Last accessed: June 2023.

16.American Cancer Society. "What Is Multiple Myeloma?" Available at: https://www.cancer.org/cancer/multiple-myeloma/about/what-is-multiple-myeloma.html. Last accessed: June 2023.

17.GLOBOCAN 2020. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Last accessed: June 2023.

18.American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Last accessed: June 2023.