Abstract

L’avvento delle terapie con cellule CAR-T, degli anticorpi bispecifici (BsAbs) e degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) ha trasformato radicalmente l’oncoematologia, offrendo risposte durature in patologie precedentemente refrattarie. Tuttavia, queste strategie espongono i pazienti a uno spettro complesso di tossicità, dalla sindrome da rilascio di citochine (CRS) e neurotossicità acuta (ICANS) fino agli eventi avversi immuno-correlati (irAEs) cronici. La gestione clinica richiede una diagnosi precoce basata su biomarcatori e un approccio multidisciplinare per bilanciare l’efficacia terapeutica e la sicurezza. Questa revisione analizza le strategie di intervento correnti, l’importanza del monitoraggio a lungo termine e le sfide poste dalle tossicità tardive e persistenti.

L’integrazione delle modalità immunoterapiche ha ridefinito il panorama del trattamento per le neoplasie ematologiche, in particolare per i pazienti con malattia recidivante o refrattaria.[1] Le terapie con cellule T esprimenti un recettore antigenico chimerico (CAR-T) e gli anticorpi bispecifici (BsAbs) sono emerse come strumenti potenti, specialmente nelle neoplasie a cellule B, agendo attraverso il riconoscimento mirato di antigeni specifici come il CD19.[1] Parallelamente, gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) sono diventati un pilastro fondamentale della terapia oncologica, con un utilizzo crescente anche in contesti (neo) coadiuvanti e di mantenimento.[2] Nonostante l’efficacia clinica, queste terapie presentano complicanze precoci e tardive che possono incidere in modo significativo sugli esiti clinici.[1]

Le complicanze precoci, come la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS), sono guidate dall’attivazione immunitaria acuta intrinseca ai trattamenti CAR-T e bispecifici.[1] La CRS è una delle complicazioni  più prevalenti, derivante da un’ondata di citochine rilasciate dalle cellule T attivate, che porta a un’infiammazione sistemica potenzialmente pericolosa per la vita.[1] Essa si manifesta tipicamente entro pochi giorni dall’infusione, con un’incidenza che varia dal 70% al 90% a seconda del costrutto CAR-T utilizzato.[1] I sintomi della CRS spaziano da lievi quadri simil-influenzali a infiammazioni sistemiche gravi con ipotensione, febbre alta e insufficienza multiorgano.[1] La gestione della CRS è graduata in base alla gravità: i casi lievi richiedono cure di supporto, mentre per i gradi da moderati a gravi è raccomandato il trattamento con tocilizumab, un anticorpo monoclonale mirato ai recettori dell’interleuchina-6 (IL-6).[1]

L’ICANS rappresenta un’altra complicanza precoce significativa, caratterizzata da sintomi che vanno dalla confusione e tremori fino a crisi epilettiche ed edema cerebrale.[1] La fisiopatologia dell’ICANS è complessa e mediata sia dal traffico diretto di cellule CAR-T nel sistema nervoso centrale (SNC) sia da risposte infiammatorie secondarie che interrompono la barriera emato-encefalica.[1] La diagnosi tempestiva si basa su strumenti di valutazione standardizzati come il punteggio ICE (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy), che valuta l’orientamento e le capacità cognitive del paziente.[1] Per la gestione dell’ICANS, i corticosteroidi come il desametasone si confermano il trattamento di prima linea, associati a cure neurocritiche di supporto.[1]

Gli anticorpi bispecifici presentano profili di neurotossicità generalmente meno comuni e meno gravi rispetto alle CAR-T, colpendo circa il 10-15% dei pazienti.[1]

Passando agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), gli eventi avversi immuno-correlati (irAEs) possono colpire virtualmente qualsiasi organo.[3] Le tossicità cutanee sono le più frequenti, manifestandosi in oltre il 50% dei pazienti, sebbene siano raramente gravi.[3] Le manifestazioni includono eruzioni maculopapulari non specifiche, reazioni lichenoidi e psoriasi.[3] Le tossicità gastrointestinali, in particolare la colite indotta da ICI, rappresentano un’altra sfida clinica rilevante, con incidenze di diarrea che raggiungono il 35% con la terapia combinata anti-CTLA-4 e anti-PD-1.[3] La diagnosi richiede spesso valutazioni endoscopiche per distinguere tra colite infiammatoria e altre eziologie.[3] Il trattamento si basa sull’uso di corticosteroidi orali o endovenosi, con il ricorso a farmaci biologici come infliximab o vedolizumab nei casi refrattari ai comuni steroidi.[3]

Le endocrinopatie immuno-correlate sono relativamente frequenti e presentano una gestione peculiare poiché le carenze ormonali risultano spesso permanenti.[3] L’ipotiroidismo primario è la forma più comune, verificandosi nel 6-9% dei pazienti trattati con anti-PD-1.[3] L’ipofisite è invece quasi esclusiva dei regimi contenenti anti-CTLA-4, legata all’espressione di CTLA-4 sulle cellule secernenti ormoni della ghiandola pituitaria.[3] A differenza di altri irAEs, le endocrinopatie non richiedono tipicamente alte dosi di steroidi per la risoluzione, ma una terapia sostitutiva ormonale a vita.[2,3]

Questo fenomeno è stato descritto come “burnout” cellulare, in cui il danno infiammatorio porta alla perdita irreversibile della funzione ghiandolare.[2]

Oltre alle fasi acute, stanno emergendo tossicità croniche e tardive, precedentemente sottostimate a causa della limitata sopravvivenza dei pazienti con malattia metastatica.[2] Dati recenti suggeriscono che gli irAEs cronici, definiti come persistenti per oltre 12 settimane dopo la sospensione della terapia, possono interessare fino al 40% dei pazienti.[2] Oltre alle endocrinopatie, l’artrite infiammatoria e la sindrome sicca sono esempi comuni di tossicità cronica “smouldering”, caratterizzate da un’infiammazione subacuta persistente che può compromettere significativamente la qualità della vita.[2] L’artrite immuno-correlata spesso non risponde in modo ottimale ai soli steroidi e può richiedere l’uso di farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs).[2]

Nelle terapie cellulari CAR-T e nei BsAbs, le complicanze tardive includono citopenie prolungate e ipogammaglobulinemia.[1] Le citopenie persistenti, come neutropenia e trombocitopenia, colpiscono il 30-40% dei pazienti oltre il primo mese dall’infusione.[1] Tali condizioni aumentano il rischio di infezioni opportunistiche, richiedendo una profilassi antimicrobica rigorosa e, talvolta, infusioni periodiche di immunoglobuline endovenose (IVIG) per contrastare l’aplasia delle cellule B.[1] Un rischio raro ma critico a lungo termine è rappresentato dalle neoplasie secondarie, che possono derivare da precedenti trattamenti genotossici o, teoricamente, da mutagenesi inserzionale associata alla modificazione genetica delle cellule T1. La sorveglianza a lungo termine con emocromo completo e valutazioni radiologiche è pertanto essenziale per questi pazienti.[1]

Le tossicità fatali, sebbene rare (0,4-1,2% dei pazienti trattati con ICI), richiedono una considerazione particolare alla luce del potenziale di sopravvivenza a lungo termine.[2] La miocardite è l’evento con il più alto tasso di mortalità, spesso presentando aritmie refrattarie e miastenia grave concomitante.[2,3] La diagnosi si avvale della misurazione della troponina e della risonanza magnetica cardiaca (CMR), con un intervento immediato basato su alte dosi di metilprednisolone.[3] In caso di resistenza agli steroidi, possono essere presi in considerazione agenti immunosoppressori di seconda linea come abatacept o alemtuzumab.[3]

Infine, la decisione di riprendere l’immunoterapia dopo un evento avverso grave (rechallenge) rimane una sfida decisionale.[3] I dati suggeriscono che la ricorrenza degli irAEs si verifica nel 25-50% dei pazienti sottoposti a rechallenge con anti-PD-1.[2] Una strategia di de-escalation o l’uso di immunomodulatori selettivi potrebbe mitigare questo rischio, ma sono necessari ulteriori studi prospettici per definire i protocolli di sicurezza.[2]

In conclusione, l’era della medicina di precisione in oncoematologia richiede una comprensione profonda non solo dell’efficacia antitumorale, ma anche delle interazioni a lungo termine tra il sistema immunitario attivato e i tessuti dell’ospite.[1] Solo attraverso un monitoraggio multidisciplinare e personalizzato sarà possibile ottimizzare la qualità della vita e la sopravvivenza globale dei pazienti che beneficiano di queste terapie trasformative.[1]

Referenze:

1. Bangolo A, Amoozgar B, Mansour C, Zhang L, Gill S, Ip A, Cho C. Comprehensive Review of Early and Late Toxicities in CAR T-Cell Therapy and Bispecific Antibody Treatments for Hematologic Malignancies. Cancers (Basel). 2025 Jan 17;17(2):282. doi: 10.3390/cancers17020282. PMID: 39858064; PMCID: PMC 11764151.
2. Johnson DB, Nebhan CA, Moslehi JJ, Balko JM. Immune-checkpoint inhibitors:long-term implications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Apr;19(4):254-267. doi: 10.1038/s41571-022-00600-w. Epub 2022 Jan 26. PMID: 35082367; PM CID: PMC8790946.
3. Haanen J, Obeid M, Spain L, Carbonnel F, Wang Y, Robert C, Lyon AR, Wick W, Kostine M, Peters S, Jordan K, Larkin J; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Dec;33(12):1217-1238. doi: 10.1016/j.annonc.20 22.10.001. Epub 2022 Oct 18. PMID: 36270461.