Lo studio CROWN, randomizzato e in aperto, ha confrontato lorlatinib (inibitore di ALK di terza generazione) con crizotinib in 296 pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo non pretrattati. L'analisi condotta a sette anni di follow-up mediano ha evidenziato che la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana con lorlatinib non è ancora stata raggiunta, mentre la probabilità di rimanere vivi senza progressione si attesta al 55% (IC 95%: 46-63) nel braccio sperimentale, contro il 3% (IC 95%: 1-8) nel braccio crizotinib. Il rischio di progressione o morte si è ridotto dell'81% con lorlatinib rispetto al comparatore (HR=0,19; IC 95%: 0,13-0,26). Al momento dell'analisi, il 44% dei pazienti in trattamento con lorlatinib era ancora in terapia, rispetto al 3% del braccio crizotinib.

Sul fronte delle metastasi cerebrali, storicamente uno degli outcome più critici nel NSCLC ALK+ avanzato, lorlatinib ha dimostrato una riduzione del 94% del rischio di progressione intracranica (HR=0,06; IC 95%: 0,03-0,12), con assenza di nuovi eventi dopo i primi 30 mesi di trattamento. Il tempo mediano alla progressione intracranica non è stato raggiunto con lorlatinib, rispetto ai 16,4 mesi osservati con crizotinib. Lorlatinib è stato sviluppato specificatamente per attraversare la barriera ematoencefalica e per inibire le mutazioni associate alla resistenza agli inibitori di ALK di generazione precedente.

Il profilo di sicurezza a sette anni è risultato coerente con le analisi precedenti, senza nuovi segnali di allarme. Gli eventi avversi più frequenti nel braccio lorlatinib (edema, incremento ponderale, neuropatia periferica, effetti cognitivi e alterazioni dell'umore) sono già noti e gestibili nella pratica clinica. Le interruzioni permanenti della terapia per eventi avversi correlati al trattamento hanno riguardato il 5% dei pazienti, con nessuna nuova interruzione definitiva dopo i primi 26 mesi. Gli eventi di grado 3/4 hanno interessato il 77% dei pazienti nel braccio lorlatinib e il 57% nel braccio crizotinib.I dati di sopravvivenza globale (OS) sono ancora in corso di follow-up e saranno comunicati in una fase successiva.

In Italia, lorlatinib è rimborsato dal Servizio sanitario nazionale dal dicembre 2023 per il trattamento in prima linea dei pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo avanzato non precedentemente trattati con un inibitore di ALK. I dati presentati al follow-up di sette anni rafforzano ulteriormente le evidenze a sostegno del suo impiego come opzione terapeutica di riferimento in questa specifica popolazione di pazienti.