Caillierez et al. hanno sviluppato due strategie immunoterapiche basate su frammenti anticorpali a dominio singolo (VHH), progettate per colpire selettivamente la proteina tau sia a livello intracellulare che extracellulare.[1] Questi frammenti anticorpali presentano elevata solubilità e capacità di legame con l’antigene, caratteristiche che li rendono adatti al targeting intracellulare.[1] In particolare, il VHH anti-tau Z70 riconosce la regione PHF6, una sequenza del dominio di legame ai microtubuli (MTBR; Microtubule Binding Domain) coinvolta nei processi di aggregazione della tau.[1] Il VHH è stato espresso mediante vettori virali secondo due differenti modalità: nel citoplasma delle cellule (intraVHH) oppure come forma secreta nel fluido interstiziale (extraVHH).[1] Nei modelli murini di tauopatia, entrambe le strategie hanno determinato una riduzione di diversi aspetti della patologia, come deficit cognitivi, atrofia cerebrale e iperfosforilazione neuronale della proteina tau.[1]

I dati presentati all'AAIC 2026 hanno ulteriormente ampliato le potenzialità di questo approccio. Le analisi strutturali mediante cryo-EM hanno evidenziato il ruolo di MTBR nel core dei filamenti patologici di tau, rafforzando il razionale per il targeting di questa regione.[2] Nanobodies diretti contro sequenze del MTBR, come Z70 e A31, hanno mostrato la capacità di interferire con l'aggregazione della tau, mentre specifici VHH sono risultati in grado di limitarne anche l'uptake cellulare.[2] Ulteriori strategie sperimentali prevedono inoltre l'associazione di nanobodies a sistemi basati su ligasi E3, con l'obiettivo di indirizzare la tau verso la degradazione proteasomiale.[2] Parallelamente, è in corso lo sviluppo di costrutti bivalenti che combinano differenti nanobodies, ampliando le possibili applicazioni di queste molecole nel targeting intracellulare della tau.[2]

Genetica e neuroinfiammazione: il ruolo del polimorfismo TRIM26 nell’interazione amiloide‑tau

L'interazione tra amiloide e tau è ulteriormente complicata da fattori di rischio genetici che potrebbero collegare i disturbi psichiatrici alla neurodegenerazione.[3] Al congresso sono stati presentati dati inediti riguardanti il polimorfismo rs2021722 nel gene TRIM26 che è stato identificato come un possibile modulatore, poiché associato a un maggiore accumulo di tau in presenza di beta‑amiloide.[3] I portatori di questo polimorfismo mostrano una risposta tau più elevata all’aumentare della pressione amiloide rispetto ai non portatori.[3] Poiché TRIM26 è coinvolto nella regolazione della risposta immunitaria, si ipotizza che il polimorfismo possa favorire una neuroinfiammazione cronica.[3] L'analisi dei biomarcatori di reattività gliale è stata quindi utilizzata per esplorare questa ipotesi, suggerendo un possibile ruolo delle vie neuroinfiammatorie come punto di convergenza tra rischio psichiatrico e patologia tau.[3]

Espansione della pipeline anti‑tau: nuove piattaforme e strategie farmacologiche

Il panorama terapeutico attuale mostra una significativa espansione e diversificazione della pipeline dedicata alla tau.[4] Negli ultimi anni, il numero di agenti anti-tau è aumentato, con l'emergere di strategie terapeutiche che comprendono anticorpi, piccole molecole, approcci genetici e nuove modalità di degradazione.[4] Programmi come il “Tau Pipeline Enabling Program (TPEP)” stanno contribuendo ad accelerare lo sviluppo preclinico, con un focus sull’ottimizzazione dei lead e sulla validazione in vivo.[4] La pipeline è attualmente suddivisa tra piccole molecole e anticorpi, con crescente interesse verso gli oligonucleotidi e i degradatori di RNA.[4] Il successo di questi programmi dipende dalla definizione rigorosa di un Target Product Profile che renda i candidati compatibili con il futuro sviluppo clinico.4 Diversi programmi supportati dal TPEP hanno inoltre attratto investimenti e partnership, evidenziando il crescente interesse verso questo settore della ricerca terapeutica.[4]

Modulazione della proteostasi: nuove strategie terapeutiche

Una delle strategie emergenti riguarda l’attivazione del proteasoma 20S tramite terapia genica, con l'obiettivo di favorire la degradazione ubiquitina-indipendente della tau monomerica prima della sua aggregazione.[5] Una versione ottimizzata della proteina PA26 (PA26YYT) veicolata mediante AAV (Adeno‑Associated Virus), ha determinato un aumento dose-dipendente dell'attività del proteasoma nei modelli preclinici, accompagnato da una modesta riduzione dei livelli cerebrali di tau.[5] L’analisi mediante RNAscope utilizzata in vivo in modelli murini ha mostrato un'espressione del gene terapeutico prevalentemente neuronale.[5]

Parallelamente, la modulazione della SUMOilazione è emersa come una strategia innovativa per il recupero sinaptico.[6] La Small Ubiquitin-like Modifier 2 (SUMO2) è un modificatore proteico la cui disponibilità si riduce in condizioni di stress prolungato e di alterazione della proteostasi.[6] Una significativa riduzione della SUMOilazione e della disponibilità di SUMO2 è stata osservata nei tessuti cerebrali di pazienti con Alzheimer e paralisi sopranucleare progressiva (PSP), oltre che in modelli preclinici di tauopatia.[6] Nel modello murino PS19, la somministrazione periferica di nanoparticelle contenenti mRNA di SUMO2 ha ripristinato la SUMOilazione, migliorando la plasticità sinaptica e la memoria e riducendo la patologia tau e i marcatori di neuroinfiammazione.[6] Questi risultati suggeriscono che il ripristino della SUMOilazione mediata da SUMO2 possa rappresentare una nuova strategia per contrastare le alterazioni associate alla patologia tau.[6]

Vescicole extracellulari: biomarcatori e propagazione della tau

Lo studio delle vescicole extracellulari sta aprendo nuove prospettive sia per l'identificazione di biomarcatori sia per la comprensione della propagazione della tau. In un modello murino PS19, l'analisi delle piccole vescicole extracellulari plasmatiche (pEV) ha identificato alterazioni degli RNA non codificanti, inclusi gli RNA circolari (circRNA), suggerendone il potenziale come biomarcatori periferici della patologia tau.[7]

Parallelamente, l'analisi delle vescicole extracellulari derivate dal tessuto cerebrale (BD-EV) ha mostrato profili della tau differenti tra diverse tauopatie e un arricchimento, nell'AD, di peptidi localizzati nella regione di legame ai microtubuli.[8] In particolare, le specie contenenti l'esapeptide pro-aggregante PHF6 (VQIVYK) sono risultate associate all'attività di seeding, indicando PHF6 come un possibile elemento chiave nella propagazione della tau mediata dalle vescicole extracellulari.[8]

Modulazione della fosforilazione della tau: PP2A come target terapeutico

Un'ulteriore strategia mira a modulare la fosforilazione della tau attraverso la PP2A, fosfatasi responsabile di oltre il 70% della sua defosforilazione e la cui attività risulta ridotta nell'Alzheimer e in altre tauopatie.[9] I ligandi della Prolyl Oligopeptidase (PREP) possono favorire l'interazione tra l'attivatore endogeno PTPA e la subunità catalitica PP2AC, aumentando l'attività della PP2A.[9] Tra i composti studiati, compound 38 ha mostrato nel modello PS19 una riduzione di p-Tau217 e p-Tau262 nella frazione solubile e un miglioramento della memoria in uno dei test del Barnes Maze, senza evidenti segnali di tossicità nei test effettuati.[9]

Conclusioni: verso nuove strategie di targeting della tau

Le evidenze presentate all'AAIC 2026 delineano una crescente diversificazione delle strategie terapeutiche dirette alla tau, con approcci che intervengono su differenti livelli della sua biologia. Le immunoterapie basate su VHH mirano a contrastarne aggregazione, seeding e propagazione, anche attraverso il targeting di regioni chiave come PHF6.[1,2]Parallelamente, la modulazione della proteostasi, attraverso l'attivazione del proteasoma o il ripristino della SUMOilazione, apre nuove possibilità per favorire la degradazione della tau e contrastarne gli effetti patologici.[5,6] Anche la modulazione della fosforilazione della tau, attraverso l'attivazione della PP2A, rappresenta un'ulteriore strategia terapeutica in fase di studio.[9]

In questo scenario, le vescicole extracellulari assumono un duplice interesse, sia per il loro possibile coinvolgimento nella propagazione della tau sia come fonte di potenziali biomarcatori.[7,8] Nel complesso, questi approcci, ancora prevalentemente in fase preclinica, mostrano come il targeting della tau si stia evolvendo verso strategie sempre più diversificate, ampliando le prospettive terapeutiche oltre il tradizionale focus sull'amiloide.

Bibliografia

1. Caillierez R, Leboullenger C, Leclercq S, Besegher M, Bégard S, Auger F, Maurage CA, Accart B, Mortelecque J, Dupré E, Danis C, Landrieu I, Buée L, Colin M. Anti-tau VHH therapy against PHF6: a safe approach to slowing the phenotype of tau pathology. Alzheimers Res Ther. 2025 Oct 7;17(1):221. doi: 10.1186/s13195-025-01823-6. PMID: 41057930; PMCID: PMC12505654.
2. Buée L., et al. Advances in Single-Domain Anti-Tau Antibodies Offer tailored Therapeutic Strategies for Tauopathies. Oral presentation, session “Enabling the Tau therapeutic pipeline". Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026
3. Bensussan G., et al. A psychiatric risk polymorphism in TRIM26 exacerbates tau accumulation in the presence of amyloid beta in Alzheimer’s disease. Oral presentation, session "Tau Pathogenesis in ADRD". Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026
4. Harris G., et al., Enabling the tau therapeutic pipeline. Oral presentation, session “Enabling the Tau therapeutic pipeline". Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026
5. Voytyuk I., et al. Proteasome-activating gene therapy. Oral presentation, session “Enabling the Tau therapeutic pipeline". Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026
6. Fioriti L., et al. Targeting sumoylation: a novel therapeutic strategy for Alzheimer’s disease and related tauopathies. Oral presentation, session “Enabling the Tau therapeutic pipeline". Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026
7. Lucy TT, Mamun-Or-Rashid ANM, Lee DC, Lefterov I, Koldamova R, Fitz NF. Integration of Transcriptional Signatures from Brain Tissue and Plasma Extracellular Vesicles of a Preclinical Tauopathy Mouse Model. Int J Mol Sci. 2026 Jun 3;27(11):5050. doi: 10.3390/ijms27115050. PMID: 42278575; PMCID: PMC13256833.
8. Oosterlynck M, Fichter L, Leroux E, Eddarkaoui S, Bouillet T, Lefebvre C, Nguyen M, Maurage CA, Accart B, Dupré E, Landrieu I, Danis C, Lehmann S, Vialaret J, Buée L, Hirtz C, Colin M. Tau profiling of brain extracellular vesicles reveals PHF6 peptide as core for pathological tau seeding in Alzheimer's disease. J Biomed Sci. 2026 Jun 15;33(1):62. doi: 10.1186/s12929-026-01250-1. PMID: 42298542; PMCID: PMC13267276.
9. Myohanen T., et al. Novel Prolyl Oligopeptidase ligands to target tau in tauopathies. Oral presentation, session “Enabling the Tau therapeutic pipeline". Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2026, London, UK, 12–15 July 2026