DFNZ appartiene invece a un paradigma differente. Pur comportandosi in vitro come superagonista del recettore MOR, la molecola ha evidenziato una dinamica di segnalazione cellulare peculiare, con una relativa preferenza per la via delle proteine G e un’internalizzazione del recettore più lenta. Il composto è inoltre substrato delle pompe di efflusso P-glicoproteina e BCRP, presenti alla barriera ematoencefalica: questa caratteristica ne limita la penetrazione cerebrale e l’occupazione dei recettori MOR nel sistema nervoso centrale.

Nei ratti e nei topi, DFNZ ha prodotto attività antinocicettiva in modelli di dolore acuto e di infiammazione periferica. La potenza è risultata inferiore a quella del precursore fluornitazene (FNZ), ma il trattamento ripetuto non ha indotto tolleranza analgesica né riduzione della densità dei recettori MOR osservata con fentanyl.

Particolarmente significativo il profilo respiratorio. A dosi analgesiche, DFNZ non ha causato ipossia nel nucleo accumbens dei ratti; in alcune condizioni ha determinato persino un incremento moderato e prolungato dell’ossigenazione cerebrale. Quando l’azione della P-glicoproteina è stata inibita sperimentalmente, è comparsa una riduzione dell’ossigeno cerebrale, indicando che la limitata esposizione del cervello contribuisce in modo sostanziale alla sicurezza osservata.

Anche gli indicatori preclinici di potenziale abuso sono risultati attenuati. Rispetto a eroina e FNZ, DFNZ ha mostrato un rinforzo comportamentale più debole, rapida estinzione dell’auto-somministrazione e assenza di ripristino della ricerca del farmaco. Le analisi neurobiologiche hanno inoltre evidenziato un impatto limitato sulla dopamina fasica nel nucleo accumbens, segnale implicato nell’apprendimento associato alla ricompensa e nella ricaduta.

I dati restano esclusivamente preclinici e non dimostrano efficacia o sicurezza nell’uomo. Gli autori sottolineano inoltre la necessità di chiarire il contributo dei meccanismi centrali e periferici all’analgesia, valutare differenze legate al sesso e definire il potenziale di abuso in presenza di dolore. Tuttavia, DFNZ suggerisce che un’elevata attività sul MOR non escluda necessariamente lo sviluppo di analgesici con un margine di sicurezza più favorevole.