Il locus coeruleus (LC) è una delle principali fonti di noradrenalina del sistema nervoso centrale ed è tradizionalmente considerato un componente importante dei meccanismi endogeni di controllo del dolore. Attraverso le sue proiezioni verso il midollo spinale, il sistema noradrenergico del LC può infatti modulare la trasmissione degli stimoli nocicettivi. In particolare, il rilascio di noradrenalina a livello del corno dorsale del midollo spinale può inibire gli input nocicettivi attraverso l'attivazione dei recettori adrenergici α2 postsinaptici.
Il quadro, tuttavia, sembra essere più complesso in presenza di dolore cronico. Evidenze precedenti avevano già indicato che una lesione neuropatica può modificare la funzione del locus coeruleus, fino a trasformare quello che normalmente rappresenta un sistema di analgesia endogena in un possibile “generatore del dolore”. Il nuovo lavoro si concentra proprio sui meccanismi alla base di questa trasformazione e, in particolare, sull'eterogeneità funzionale dei neuroni del LC.
Tradizionalmente considerato una struttura relativamente omogenea, il locus coeruleus presenta in realtà popolazioni neuronali con differenti connessioni e funzioni. Le proiezioni dirette verso il midollo spinale e quelle dirette verso la corteccia prefrontale mediale (mPFC), per esempio, possono avere effetti differenti sulla percezione e sul comportamento associati al dolore. Nei ratti con lesione neuropatica, l'attivazione delle proiezioni LC-mPFC è stata associata a un aumento dei comportamenti indicativi di dolore spontaneo, mentre l'attivazione delle proiezioni LC-midollo spinale può avere un effetto opposto.
I ricercatori hanno utilizzato tecniche di optogenetica per inibire selettivamente l'attività del locus coeruleus e studiarne gli effetti sulla nocicezione. L'inibizione dell'attività del LC ha prodotto un effetto antinocicettivo sia nei test di dolore meccanico sia in quelli di dolore termico. L'effetto è risultato particolarmente rilevante dopo una lesione nervosa periferica di lunga durata, fornendo un ulteriore elemento a sostegno dell'ipotesi che, nel dolore neuropatico persistente, il LC possa contribuire al mantenimento dell'ipersensibilità.
L'attenzione si è quindi spostata sui recettori μ-oppioidi del locus coeruleus (LC-MOR), già coinvolti nella modulazione dell'attività di questa struttura. La loro attivazione determina infatti un'inibizione del LC e, secondo i risultati dello studio, un effetto antinocicettivo. I ricercatori hanno ipotizzato che questo meccanismo inibitorio endogeno possa rappresentare una sorta di regolatore dell'attività del locus coeruleus e contribuire a impedire che la struttura assuma un ruolo pro-dolorifico.
Per verificare l'ipotesi, sono stati utilizzati modelli sperimentali nei quali l'espressione dei recettori μ-oppioidi è stata modificata in modo selettivo a seconda delle popolazioni neuronali e delle loro proiezioni. I risultati hanno evidenziato un comportamento bidirezionale: la perdita dei MOR nella proiezione LC-mPFC ha favorito la nocicezione, mentre la perdita dei MOR nella proiezione LC-midollo spinale ha prodotto un effetto antinocicettivo. Il dato suggerisce quindi che l'effetto dei recettori μ-oppioidi non sia uniforme, ma dipenda dal circuito neuronale coinvolto.
Un ulteriore elemento emerso dallo studio riguarda il recupero della funzione dei recettori. Nei topi sottoposti a una lesione nervosa periferica, il ripristino della segnalazione o dell'espressione dei MOR nel locus coeruleus ha permesso di invertire l'ipersensibilità associata alla lesione. Nel complesso, i risultati indicano che la perdita dell'inibizione mediata dai recettori μ-oppioidi potrebbe contribuire alla trasformazione del LC in un circuito capace di sostenere il dolore neuropatico.
La comprensione dei meccanismi che regolano il passaggio da un sistema endogeno analgesico a un circuito in grado di sostenere il dolore potrebbe contribuire, in prospettiva, allo sviluppo di strategie terapeutiche più selettive. Il lavoro suggerisce infatti che intervenire sul locus coeruleus senza considerare la specifica popolazione neuronale o la proiezione coinvolta potrebbe non essere sufficiente: la complessità dei circuiti del LC rende necessario distinguere i diversi percorsi attraverso i quali questa struttura partecipa alla modulazione della nocicezione.
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