Diabete di tipo 1, la speranza che arriva dalle cellule staminali
La ricerca punta a sostituire le cellule che producono insulina attraverso nuove strategie di medicina rigenerativa
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. Diabete, cellule staminali e terapia genica: la ricerca prova a riattivare la produzione di insulina
Dagli impianti cellulari ai farmaci che stimolano il pancreas, fino ai geni inseriti nel muscolo. Al congresso SID, nuovi approcci puntano a recuperare le funzioni compromesse dalla malattia.
Diabetologia
Congressi
Non più soltanto somministrare insulina o controllare la glicemia, ma provare a restituire all’organismo la capacità di produrre autonomamente l’ormone. È l’obiettivo delle nuove strategie contro il diabete discusse al 31° Congresso della Società italiana di diabetologia: sostituire le cellule beta pancreatiche danneggiate, stimolare quelle ancora presenti oppure trasferire nei muscoli i geni necessari a riconoscere l’aumento del glucosio e rilasciare insulina. Alcuni di questi approcci hanno già raggiunto la sperimentazione clinica, mentre altri si trovano ancora nelle fasi iniziali della ricerca.
Due strade per recuperare la funzione perduta
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La medicina rigenerativa segue principalmente due direzioni. La prima consiste nel sostituire le cellule che non funzionano più; la seconda prova invece a stimolare quelle rimaste affinché tornino a formare una massa cellulare capace di svolgere la propria attività. A illustrarle è stato il professor Lorenzo Piemonti, direttore del Diabetes Research Institute e responsabile dell’Unità di Medicina rigenerativa e dei trapianti dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano: «La medicina rigenerativa propone due strategie: sostituire le cellule che abbiamo perso oppure stimolare quelle ancora presenti a rigenerare una massa cellulare capace di svolgere nuovamente la propria funzione».
Cellule staminali, le sperimentazioni sono già sull’uomo
Nel diabete di tipo 1, il sistema immunitario distrugge le cellule beta del pancreas responsabili della produzione di insulina. La ricerca sta quindi studiando la possibilità di sostituirle con nuove cellule ottenute in laboratorio a partire da cellule staminali pluripotenti, superando almeno in parte il limite legato alla disponibilità delle isole pancreatiche provenienti dai donatori. «Le esperienze cliniche più avanzate utilizzano cellule derivate da linee staminali pluripotenti, che vengono impiantate con procedure ispirate a quelle già impiegate per il trapianto di isole pancreatiche», spiega Piemonti.
I primi risultati indicano che le cellule impiantate possono attecchire, funzionare nell’organismo e ripristinare una produzione interna di insulina, in alcuni casi sufficiente a sospenderne le iniezioni. L’approccio richiede però una terapia immunosoppressiva continuativa. Anche l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano partecipa alla sperimentazione. I primi dati pubblicati mostrano evidenze di funzionalità delle cellule impiantate, ma sono necessari un maggior numero di pazienti e un periodo di osservazione più lungo. Al momento, questa soluzione non è disponibile al di fuori degli studi clinici.
Cellule ottenute dallo stesso paziente
Un altro filone riguarda le cellule staminali pluripotenti indotte, ricavate riprogrammando cellule adulte. L’impiego di cellule autologhe, provenienti cioè dallo stesso paziente, potrebbe ridurre alcuni problemi di compatibilità immunologica e, in prospettiva, limitare o evitare il ricorso ai farmaci immunosoppressori.
Questa possibilità, tuttavia, non elimina il problema dell’autoimmunità. Nel diabete di tipo 1, infatti, il sistema immunitario potrebbe attaccare anche le cellule appena impiantate. «La possibilità di utilizzare cellule autologhe potrebbe in futuro ridurre alcuni problemi legati alla compatibilità immunologica e "alleggerire" o addirittura evitare il ricorso agli immunosoppressori per prevenire il rigetto», osserva Piemonti. «Non risolve però automaticamente la questione più delicata: nel diabete di tipo 1 l’autoimmunità potrebbe colpire nuovamente anche le cellule appena impiantate».
Rendere le nuove cellule invisibili al sistema immunitario
Per portare la terapia cellulare su larga scala non basta produrre nuove cellule beta. È necessario anche proteggerle dall’attacco immunitario. Tra le strategie allo studio figurano cellule geneticamente modificate per risultare meno riconoscibili dall’organismo, con l’obiettivo di realizzare impianti che non richiedano un’immunosoppressione permanente.
«I primi risultati nell’uomo di alcune di queste tecnologie rappresentano una prova di principio, ma non ancora una soluzione consolidata», precisa Piemonti. «Restano da verificare la durata della protezione, la capacità delle cellule di mantenere nel tempo una funzione efficace e la sicurezza delle modifiche genetiche». Il punto è riuscire a evitare il rigetto garantendo, nello stesso tempo, che le cellule modificate restino sicure e controllabili nel lungo periodo.
Farmaci per rigenerare le cellule beta
Accanto alla sostituzione cellulare, la ricerca sta esplorando molecole capaci di stimolare la proliferazione delle cellule beta ancora presenti. L’approccio interessa soprattutto il diabete di tipo 2, nel quale la progressiva perdita di funzionalità di queste cellule si associa all’insulino-resistenza. Tra i bersagli studiati figurano la menina e la proteina DYRK1A, entrambe coinvolte nella regolazione della proliferazione cellulare. L’inibitore della menina icovamenib è in fase 2 di sperimentazione, mentre KO-7246 e gli inibitori di DYRK1A si trovano ancora nella fase preclinica o nelle primissime sperimentazioni sull’uomo.
I dati di fase 2 su icovamenib indicano che, dopo un trattamento di 12 settimane, la riduzione dell’emoglobina glicata si è mantenuta per mesi, soprattutto nei pazienti con una marcata carenza di insulina. Le prime evidenze suggeriscono inoltre una possibile associazione con gli agonisti del recettore GLP-1.
«La prospettiva è quella di aumentare stabilmente la capacità del pancreas di produrre insulina, attraverso la rigenerazione beta-cellulare, senza necessità di introdurre nuove cellule dall’esterno», spiega Piemonti. Le ricerche sono però ancora iniziali: «Stimolare la proliferazione cellulare richiede un controllo rigoroso, perché un’attività eccessiva o non regolata potrebbe comportare rischi non trascurabili».
Terapia genica, il muscolo potrebbe produrre insulina
Una strategia ancora differente punta alla terapia genica. Il progetto sperimentale KRIYA-839, sviluppato per il diabete di tipo 1, prevede l’inserimento nel muscolo di geni ingegnerizzati dell’insulina e della glucochinasi, un enzima coinvolto nel metabolismo degli zuccheri. L’obiettivo è fare in modo che il tessuto muscolare riconosca l’aumento della glicemia attraverso la glucochinasi e rilasci localmente l’insulina necessaria, favorendo così l’utilizzo del glucosio.
«Anziché mirare al pancreas, questo approccio va a inserire i geni ingegnerizzati dell’insulina e della glucochinasi direttamente a livello muscolare – chiarisce Piemonti – L’idea è di favorire l’utilizzo del glucosio da parte del muscolo, contribuendo così al controllo della glicemia». La strategia resta sperimentale: i dati disponibili provengono da modelli animali e il primo studio sull’uomo è stato annunciato solo recentemente. Efficacia e sicurezza devono quindi essere ancora dimostrate.
Dorzagliatin, il farmaco già approvato in Cina
Sul fronte farmacologico, l’attivazione della glucochinasi è alla base del dorzagliatin, un antidiabetico orale di nuova generazione appartenente alla classe degli attivatori della glucochinasi. Il medicinale è stato approvato in Cina nel 2022 e successivamente a Macao e Hong Kong per il trattamento del diabete di tipo 2, ma non è disponibile in Europa. Il farmaco agisce sul fegato, favorendo l’accumulo degli zuccheri sotto forma di glicogeno e riducendo la produzione di glucosio a digiuno, e sul pancreas, stimolando la secrezione di insulina in funzione dei livelli glicemici. Gli studi clinici di fase 3 SEED e DAWN hanno mostrato una riduzione significativa e duratura dell’emoglobina glicata.
«Questo farmaco è la declinazione farmacologica "in pillola" del concetto su cui si basa la terapia genica della glucochinasi», osserva Piemonti. «La nuova molecola stimola l’enzima già presente, mentre la terapia genica punta a inserire copie nuove o potenziate del gene della glucochinasi».
Una trasformazione ancora affidata alla ricerca
Il futuro potrebbe essere caratterizzato non da un’unica soluzione, ma da strategie differenti, scelte in base alle caratteristiche del paziente e impiegate singolarmente oppure in combinazione. L’obiettivo immediato non è abbandonare insulina e farmaci, ma intervenire più a monte sui meccanismi della malattia. Nessuna delle strategie rigenerative descritte è oggi disponibile come trattamento al di fuori degli studi clinici. «La direzione della ricerca è chiara: passare dal compensare una funzione perduta al tentativo di ricostruirla», sottolinea l’esperto.
Secondo la professoressa Raffaella Buzzetti, presidente della SID, si profila «un potenziale cambiamento di paradigma nella terapia del diabete: dalla semplice sostituzione di una funzione perduta alla possibilità di ripristinarla, intervenendo sui meccanismi alla base della malattia. La possibilità di ottenere cellule capaci di produrre insulina e di stimolare la rigenerazione delle cellule beta rappresenta una delle frontiere più promettenti della ricerca diabetologica. Sebbene rimangano alcune sfide legate alla risposta immunitaria e all’efficacia nel lungo periodo, i risultati raggiunti testimoniano quanto rapidamente stiano evolvendo le nostre possibilità di intervento».
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