Uno dei punti critici del tacrolimus a rilascio immediato è la biodisponibilità che risulta scarsa e variabile. La massima concentrazione del farmaco (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC 0-12) sono fondamentali per l'immunosoppressione ma sono anche responsabili di effetti collaterali (nefrotossicità, tremore, parestesie, ipertensione e iperglicemia). Pertanto, questi parametri sono in grado di influenzare fortemente l’esito del trapianto e la salute del paziente. 1

La MeltDose® Technology è una nuova tecnologia realizzata per migliorare l'efficacia e/o ridurre gli effetti collaterali dei farmaci aumentando la biodisponibilità orale e il controllo del rilascio dei prinicipi attivi, soprattutto se insolubili in acqua o caratterizzati da scarsa solubilità in ambiente acquoso. La dimensione delle particelle della formulazione ha un ruolo fondamentale nel determinare la biodisponibilità. La nuova tecnologia MeltDose® aumenta la biodisponibilità riducendo il più possibile, fino ad arrivare ad una singola molecola, la dimensione delle particelle che compongono il farmaco e determina un miglioramento in termini di dissoluzione e assorbimento. 1

La MeltDose® Technology applicata al tacrolimus ha portato alla formulazione Envarsus®.1

Il profilo farmacocinetico del tacrolimus è stato recentemente studiato paragonando pazienti sottoposti a trapianto di rene e trapianto di fegato stabili, trattati con tacrolimus a rilascio immediato e passati a Envarsus®. Il dosaggio giornaliero totale è stato di 5.26 rispetto a 7.39 mg confrontando Envarsus® al tacrolimus a rilascio immediato con una differenza statisticamente significativa nei pazienti trapiantati di rene (p<0.05), ma non nei pazienti trapiantati di fegato (4,4 rispetto a 6,1 mg). L’AUC24 (ng.h/mL) è risultata paragonabile tra Envarsus® e tacrolimus a rilascio immediato, senza differenze significative (206,7 rispetto a 212,1 ng.h/ml, nei trapiantati di rene; 185,4 in confronto a 196,41 ng.h/ml nei pazienti trapiantati di fegato). 1

Come riportato nelle caratteristiche del prodotto, Envarsus® presenta una biodisponibilità orale superiore del 30% rispetto al tacrolimus a rilascio immediato nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. La Cmax di Envarsus® è significativamente inferiore al tacrolimus a rilascio immediato nei pazienti con trapianto di rene e trapianto di fegato (trapianto di rene, 12,6 rispetto a 17,6 ng/mL [ p<0.0001], trapianto di fegato 11,8 in confronto a 16,8 ng/mL [p<0.001]), anche se la concentrazione minima media (Cmin) è risultata simile nel gruppo trapianto di rene (6,5 rispetto a 6,8 ng/mL) e trapianto di fegato (5,9 vs 6,4 ng / mL). Di conseguenza, Envarsus® presenta una significativa riduzione del rapporto di fluttuazione Cmax/Cmin rispetto al tacrolimus a rilascio immediato (trapianto di rene 2,03 in confronto a 2,75 [p<0.0001]; trapianto di fegato 2,1 rispetto a 2,7 [p<0.001]). 1

Dato che Envarsus® è una formulazione a rilascio prolungato di tacrolimus, presenta un profilo di assorbimento prolungato per via orale con un tempo medio alla massima concentrazione (Tmax) di circa 6 ore allo steady state, rispetto a 1,8 ore di tacrolimus a rilascio immediato nei trapiantati di rene (p<0.0001) e 1,5 ore di tacrolimus a rilascio immediato nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato (p<0.001). 1

In conclusione, Envarsus® ha permesso il raggiungimento di 4 obiettivi principali: 1

1.l’aumento della biodisponibilità

2.la riduzione del frazionamento della dose ad una compressa al giorno

3.la riduzione delle variazioni di concentrazione del tacrolimus

4.la somministrazione di dosi inferiori di tacrolimus.

Questa nuova tecnologia per formulazioni a rilascio prolungato rappresenta un'innovazione fondamentale nel campo di immunosoppressori e sarà valutata anche in pazienti sottoposti ad altre tipologie di trapianto d’organo. 1

Referenze:

Baraldo M. Meltdose Tacrolimus Pharmacokinetics. Transplantation Proceedings. 48, 420e423 (2016)

Depositato presso Aifa in data 10/11/2016