Terapie anti-Bcr nel linfoma, l’altra faccia della medaglia

I linfomi sono tumori del sangue che colpiscono comunemente uno dei principali attori del sistema immunitario: il linfocita B. Reclutati per difendere l'organismo dall'attacco di agenti quali virus e batteri, i linfociti B riconoscono gli intrusi catturandoli grazie a recettori esposti sulla loro superficie, detti immunoglobuline (o Bcr, da B cell receptor). L'intercettazione di patogeni da parte del Bcr stimola i linfociti a proliferare e, quindi, a rilasciare forme solubili delle stesse immunoglobuline che facilitano la rapida neutralizzazione dell'agente infettivo. I linfociti B, mentre proliferano in risposta a un virus o batterio, acquisiscono mutazioni "benigne" a carico dei geni del Bcr, necessarie a migliorare l'efficienza nel legare e neutralizzare il patogeno. Questo processo può, a bassa frequenza, causare mutazioni in geni diversi dal Bcr, che occasionalmente provocano l'insorgenza di linfomi o leucemie.

Un team di ricercatori dell'Ifom di Milano ha individuato alcuni meccanismi molecolari attraverso i quali la proteina Bcr controlla la crescita di forme aggressive di linfoma non-Hodgkin. I risultati indicano l'opportunità di monitorare con un semplice test di laboratorio l'espressione di Bcr nelle cellule tumorali a partire dalla diagnosi. Lo studio di Varano G et al. si è proposto inoltre di indicare come migliorare le attuali terapie per la cura di diverse forme di linfomi e leucemie, proponendo approcci terapeutici basati su combinazioni di farmaci.

Attraverso esperimenti condotti su topi di laboratorio, i ricercatori hanno notato che cellule tumorali di linfoma di Burkitt private del Bcr continuavano sorprendentemente a crescere. Viceversa, quelle cellule che conservavano il Bcr soccombevano rapidamente. Dato il valore della scoperta del ruolo ambivalente del Bcr si è rapidamente passati dai modelli murini all'analisi di campioni umani di linfoma di Burkitt.

Bisogna infatti considerare che i farmaci anti-Bcr utilizzati per inibire la progressione tumorale di linfomi e leucemie che esprimono il Bcr rischiano, paradossalmente, di favorire la crescita di cellule tumorali prive del Bcr che, a loro volta, possono rendersi responsabili di una possibile ripresa della malattia. Lo studio pubblicato su Nature fornisce indicazioni su come sia possibile evitare questo scenario. É stato infatti scoperto il tallone di Achille delle cellule di linfoma prive del Bcr. Queste cellule sembrano essere particolarmente sensibili a stress nutrizionali, e questo le rende bersagli preferenziali di farmaci quali la rapamicina".

I risultati dello studio, se confermati in studi clinici prospettici, potrebbero portare alla revisione delle attuali procedure diagnostiche e terapeutiche di pazienti affetti da linfomi e leucemie a cellule B. Combinando un semplice test di laboratorio ad analisi istologiche su materiale ottenuto da biopsia o da un esame del sangue, si potrebbe monitorare lo stato del Bcr nella popolazione delle cellule tumorali. Tali informazioni potrebbero aiutare l'oncologo a progettare terapie personalizzate in cui agli inibitori farmacologici del Bcr possano eventualmente essere abbinati farmaci quali la rapamicina per combattere la complessità e l'eterogeneità del tumore.

Fonte:

Varano G et al. The B-cell receptor controls fitness of MYC-driven lymphoma cells via GSK3β inhibition. Nature. 2017 May 31.