Monoamino ossidasi A per l'immunoterapia del cancro a base di cellule T

Gli anticorpi che prendono di mira i checkpoint immunitari che frenano gli effetti antitumorali delle cellule T sono ora un approccio terapeutico comprovato per molte forme di cancro umano. La ricerca di ulteriori molecole di checkpoint bersagliabili da farmaci che regolano l'immunità tumorale continua. Wang et al. ha identificato la monoamino ossidasi A (MAO-A) come un gene sovraregolato nelle cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore nei topi. Le cellule tumorali sono cresciute a un ritmo più lento nei topi mutanti con ridotta espressione di MAO-A. L'inibizione dell'attività MAO-A da parte del farmaco antidepressivo fenelzina ha aumentato la resistenza dei topi wild-type alla crescita del tumore e ha mostrato una sinergia con il trattamento anti-PD-1. Questi risultati pongono le basi per ulteriori studi che valutano il potenziale dei farmaci inibitori delle MAO-A riproposti nell'immunoterapia del cancro.

La monoamino ossidasi A (MAO-A) è un enzima meglio conosciuto per la sua funzione nel cervello, dove scompone i neurotrasmettitori e quindi influenza l'umore e il comportamento. Sono stati sviluppati inibitori delle MAO a piccole molecole (IMAO) e vengono utilizzati clinicamente per il trattamento della depressione e di altri disturbi neurologici. Tuttavia, non è stato segnalato il coinvolgimento di MAO-A nell'immunità antitumorale. Qui, abbiamo osservato l'induzione del gene Maoa nelle cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore. Maoatopi knockout hanno mostrato una maggiore immunità delle cellule T antitumorali e una crescita tumorale soppressa. Il trattamento con MAOI ha soppresso in modo significativo la crescita del tumore nei modelli di tumore sinogenico di topo preclinico e xenotrapianto umano in modo dipendente dalle cellule T.

 La combinazione di trattamenti IMAO e anti-PD-1 ha generato effetti sinergici di soppressione del tumore. Gli studi di correlazione dei dati clinici hanno associato l' espressione intratumorale di MAOA con la disfunzione delle cellule T e la diminuzione della sopravvivenza del paziente in un'ampia gamma di tumori. Abbiamo inoltre dimostrato che MAO-A trattiene l'immunità delle cellule T antitumorali attraverso il controllo della segnalazione della serotonina autocrina delle cellule T intratumorali. Insieme, questi dati identificano MAO-A come un checkpoint immunitario e supportano il riproposizione di antidepressivi MAOI per l'immunoterapia contro il cancro.

fonte: Science