Obesità e steatosi epatica non alcolica: il ruolo centrale del microbiota intestinale

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD), nota anche come steatosi epatica metabolicamente associata (MAFLD), rappresenta un accumulo eccessivo di grasso epatico intracellulare indipendente dal consumo significativo di alcol. Riconosciuta come problema di salute globale emergente, la NAFLD colpisce il 25-30% della popolazione mondiale ed è considerata una malattia multisistemica a causa della sua stretta associazione con un rischio elevato di disturbi metabolici, tra cui l'obesità, il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari. Sebbene legata alla sindrome metabolica, la patologia può svilupparsi anche in sua assenza, progredendo spesso asintomaticamente verso la steatoepatite non alcolica (NASH), la cirrosi e il carcinoma epatocellulare (HCC).

L'obesità e la resistenza all'insulina sono identificate come fattori fisiopatologici cruciali sia nell'insorgenza che nella progressione della malattia, che viene frequentemente interpretata come la manifestazione epatica della sindrome metabolica. La fisiopatologia è complessa e coinvolge una combinazione di fattori genetici e ambientali, tra cui la dieta ricca di grassi (HFD), la mancanza di attività fisica, la lipogenesi de novo e la disbiosi del microbiota intestinale. L'asse intestino-fegato svolge un ruolo determinante: il fegato riceve circa il 75% del sangue dalla vena porta, che trasporta nutrienti ma anche batteri e tossine dal tratto gastrointestinale. Il microbiota intestinale umano, composto da circa 40 trilioni di microrganismi, è essenziale per l'omeostasi energetica; tuttavia, evidenze consolidate mostrano il suo coinvolgimento diretto nello sviluppo dell'obesità e dei disturbi metabolici correlati poichè stimola l'accumulo di trigliceridi negli adipociti e aumenta l'assorbimento di lipidi e monosaccaridi.

La disbiosi intestinale, causata da diete ipercaloriche e scarsità di fibre, compromette le giunzioni strette intestinali, aumentando la permeabilità e consentendo ai batteri nocivi e ai loro metaboliti, come il lipopolisaccaride (LPS), di raggiungere il fegato. L'endotossiemia metabolica risultante attiva i recettori toll-like (TLR), in particolare il TLR4, innescando reazioni infiammatorie e la secrezione di citochine pro-infiammatorie come il TNF-α e l'IL-1β. Queste citochine non solo regolano il metabolismo lipidico, ma compromettono la segnalazione dell'insulina, esacerbando la resistenza insulinica e promuovendo l'afflusso di acidi grassi liberi negli epatociti. In termini di composizione microbica, i pazienti con NAFLD e obesità presentano spesso una ridotta diversità e alterazioni a livello di phylum, come un rapporto Firmicutes-Bacteroidetes più elevato o cambiamenti significativi nell'abbondanza di generi specifici come Bacteroides, Prevotella e Streptococcus. Parallelamente, si osserva un declino di batteri commensali protettivi come Akkermansia muciniphila e Faecalibacterium prausnitzii. Un ruolo chiave è svolto dai metaboliti microbici: gli acidi grassi a catena corta (SCFA), come il butirrato, esercitano effetti antinfiammatori e proteggono dall'accumulo di grasso corporeo e dalla resistenza all'insulina. Al contrario, la loro riduzione legata alla disbiosi favorisce la progressione dalla steatosi semplice alla steatoepatite. Anche il metabolismo degli acidi biliari e della trimetilammina (TMA) risulta alterato, influenzando ulteriormente l'omeostasi metabolica.

La comprensione di queste dinamiche e l'identificazione di firme microbiche e metaboliche specifiche offrono nuove prospettive per la diagnosi precoce non invasiva e per lo sviluppo di strategie di trattamento e prevenzione della NAFLD in un contesto di gestione multidisciplinare dell'obesità.

Bibliografia

Pandey H, Goel P, Srinivasan VM, Tang DWT, Wong SH, Lal D. Gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease: Pathophysiology, diagnosis, and therapeutics. World J Hepatol. 2025 Jun 27;17(6):106849. doi: 10.4254/wjh.v17.i6.106849. PMID: 40606926; PMCID: PMC12210170.