Tra i dati più maturi, CheckMate 816 ha associato nivolumab più chemioterapia a una risposta patologica completa (pCR) del 24%, rispetto al 2% con la sola chemioterapia, e a una riduzione del rischio di evento o progressione (HR 0,63). Nei programmi perioperatori, il vantaggio in EFS è stato documentato con durvalumab nello studio AEGEAN (HR 0,68), pembrolizumab in KEYNOTE-671 (HR 0,58) e nivolumab in CheckMate 77T (HR 0,58). KEYNOTE-671 è inoltre l’unico studio di fase III della revisione ad aver riportato un beneficio statisticamente significativo anche sulla sopravvivenza globale all’aggiornamento triennale.

La pCR emerge come indicatore prognostico rilevante: i pazienti che la ottengono dopo trattamento preoperatorio mostrano esiti di sopravvivenza migliori, indipendentemente dalla terapia successiva. Tuttavia, circa quattro pazienti su cinque non raggiungono una risposta patologica completa con i regimi oggi disponibili. Non è definito neppure il numero ottimale di cicli preoperatori, né se l’immunoterapia adiuvante aggiunga un beneficio nei soggetti già in pCR.

La scelta clinica deve considerare anche la fattibilità del percorso. Nei trial, il 98–100% dei pazienti ha iniziato il trattamento preoperatorio, mentre la quota che ha avviato la fase adiuvante nei protocolli perioperatori è scesa al 62–74%; il completamento dell’intero trattamento postoperatorio è risultato ancora più limitato, tra 24% e 47%. D’altro canto, iniziare una terapia prima della chirurgia comporta il rischio di non arrivare alla resezione, seppure i tassi di mancato intervento siano stati comparabili, o inferiori, rispetto ai controlli.

PD-L1 resta il biomarcatore più utile per stimare la probabilità di beneficio, con risultati generalmente più favorevoli nei tumori ad alta espressione. La profilazione di　EGFR,　ALK　e PD-L1 dovrebbe precedere ogni decisione sistemica: nelle neoplasie con mutazioni EGFR classiche o riarrangiamento ALK, le strategie adiuvanti a bersaglio molecolare rappresentano un passaggio decisivo del percorso terapeutico.

Il prossimo snodo sarà chiarire, con studi comparativi dedicati, chi necessita davvero del trattamento perioperatorio completo e chi può beneficiare di una strategia più selettiva, definita in sede multidisciplinare.