La demenza rappresenta una delle più grandi sfide della salute pubblica. Oggi, oltre 35 milioni di persone convivono con questa malattia. Questo numero è destinato a raddoppiare entro il 2030 e a triplicare entro il 2050.1 La malattia di Alzheimer (AD) è la forma più comune di demenza senile in tutto il mondo.2 Colpisce ad oggi circa il 5% delle persone con più di 60 anni d’età e, in Italia, si stima che esistano circa 500mila ammalati.3 Questa malattia è caratterizzata da un rapido e progressivo declino cognitivo, accompagnato da diverse caratteristiche patologiche come: l'accumulo di placche di proteina β-amiloide e grovigli neurofibrillari di proteina tau-iperfosforilata lungo i vasi sanguigni cerebrali, un aumento della densità e dell’attivazione delle cellule infiammatorie, infine la morte di neuroni e di altre cellule cerebrali.

É stato dimostrato che la disfunzione vascolare è implicata fortemente nella patogenesi del morbo di Alzheimer. Come noto molti dei fattori di rischio primari associati alla compromissione della struttura e della funzione vascolare sono l'obesità, il diabete, l’aterosclerosi e l’ipertensione. Inoltre è stata osservata, allo stadio iniziale della malattia, una riduzione del 25% del flusso sanguigno cerebrale (CBF) sia in pazienti con malattia di Alzheimer, sia nel modello murino che presenta la mutazione del gene codificante il precursore della proteina  β-amiloide (APP).2

L'esistenza di riduzioni del flusso sanguigno cerebrale corticale nei pazienti con  AD  e nei relativi modelli murini è nota da decenni, ma i meccanismi sottostanti coinvolti nella patogenesi dell’Alzheimer rimangono poco conosciuti. A tal proposito Hernandez e i suoi collaboratori, attraverso la tecnica della microscopia a due fotoni di eccitazione (imaging 2PEF) hanno voluto investigare, attraverso modelli murini di Alzheimer, i possibili meccanismi cellulari responsabili della riduzione del CBF, e valutare l’impatto di questa riduzione sulla funzione cognitiva.2

Nello studio sono stati utilizzati come modelli murini di Alzheimer gli APP/PS1, topi transgenici che esprimono il precursore della proteina amiloide e una presenilina 1 umana mutante (entrambi associati alla malattia di Alzheimer ad esordio precoce) e topi 5xFAD esprimenti 5 mutazioni collegate alla patologia di Alzheimer con progressione piuttosto rapida.2

L'imaging 2PEF del sistema vascolare corticale del topo ha rivelato in entrambi i modelli un elevato numero di ostruzioni, che risultavano essere causate da uno stallo capillare. Utilizzando marcatori per leucociti, piastrine e globuli rossi, è stato scoperto che la maggior parte degli stalli contenevano leucociti. Grazie all’impiego di anticorpi α-Ly6G è stato rivelato che si trattava per la maggior parte di neutrofili. La scoperta casuale, ma molto significativa, è stata questa: andando a somministrare sia ai topi APP/PS1 che  ai topi 5xFAD, alte dosi di α -Ly6G (4 mg/kg di peso animale, intraperitoneale),  si riduceva il numero di stalli capillari  e si verificava un aumento del flusso sanguigno nelle arteriole penetranti corticali, cosa che non succedeva con  gli isotipi degli anticorpi di controllo (utilizzati per confermare che il legame dell'anticorpo primario è specifico e non è il risultato di altre interazioni proteiche).2

Successivamente sono stati eseguiti studi comportamentali per valutare alcune delle funzioni celebrali:

• Test di sostituzione dell'oggetto per la valutazione della memoria spazio temporale

• Y-labirinto per la valutazione della memoria di lavoro

• Test di riconoscimento di nuovi oggetti per la valutazione della memoria di riconoscimento

I primi due test sono stati eseguiti dopo la somministrazione di una singola dose di α-Ly6G ed è stato rivelato che sia i topi APP/PS1 che i topi 5xFAD presentavano miglioramenti sia nelle prestazioni della memoria spazio temporale sia in quelle relative alla memoria di lavoro. Non sono stati invece rilevati miglioramenti nella funzione sensoriale motoria, né in comportamenti simil-depressivi e ansiosi.

L’ultimo test è stato eseguito dopo aver trattato i topi APP/PS1 con dosi aggiuntive di α -Ly6G ogni 3 giorni per un mese ed è stato osservato che le prestazioni della memoria di riconoscimento raggiungevano livelli comparabili con quelli degli animali wild type (WT).2

In precedenza anche lo studio di Zenaro e colleghi aveva osservato che dopo il trattamento per un mese  con anticorpi che riducono i neutrofili (α -GR-1, α -LFA-1 e α -Ly6G) i modelli murini utlizzati presentavano un notevole miglioramento nelle prestazioni cognitive.4 Questo miglioramento è stato attribuito a una riduzione del numero di neutrofili presente nel parenchima cerebrale, con conseguente diminuzione della neuroinfiammazione. Presi insieme, questi studi mostrano che il coinvolgimento dei neutrofili nella vascolarizzazione e nel parenchima cerebrale svolge un ruolo cruciale nelle alterazioni delle funzioni cognitive, osservate nei modelli murini  con sovraespressione della proteina  β-amiloide.2

La migliore comprensione dei meccanismi alla base della DA grazie ai modelli murini ha suggerito un possibile approccio terapeutico alla malattia di Alzheimer: ripistinare il corretto flusso sanguigno cerebrale attraverso la riduzione dell'adesione dei neutrofili.2

Bibliografia

1. Demenze. Il ruolo del medico di medicina generale nella prevenzione e nella gestione del paziente con demenza. Epicentro. L’epidemiologia per la sanità pubblica https://www.epicentro.iss.it/demenza/ruolo-mmg-gestione-paziente-demenza.

2. Herandez et al., Neutrophil adhesion in brain capillaries reduces cortical blood flow and impairs memory function in Alzheimer’s disease mouse models. Nat Neurosci. 2019 Mar;22(3):413-420.

3. Malattia di Alzheimer. Informazioni generali. Epicentro. L’epidemiologia per la sanità pubblica https://www.epicentro.iss.it/alzheimer/

4. Zenaro, E. et al. Neutrophils promote Alzheimer’s disease-like pathology and cognitive decline via LFA-1 integrin. Nat. Med. 21, 880–886 (2015).