Nel tumore del colon-retto metastatico, i farmaci anti-EGFR rappresentano da anni uno dei pilastri terapeutici. Tuttavia, nella maggior parte dei pazienti il tumore sviluppa nel tempo una “resistenza acquisita”, riducendo drasticamente le possibilità di trattamento successive.

Secondo i ricercatori, proprio le cellule diventate resistenti nasconderebbero una vulnerabilità biologica: un elevato stress replicativo e numerosi danni al DNA. Per evitare il collasso cellulare, queste cellule dipendono fortemente da WEE1, proteina che rallenta temporaneamente il ciclo cellulare consentendo la riparazione del DNA.

Lo studio propone quindi un approccio opposto: bloccare WEE1 per eliminare il “freno di sicurezza” delle cellule tumorali. In questo modo il tumore continuerebbe a replicarsi accumulando errori genetici fino ad andare incontro a morte cellulare.

“La cellula tumorale viene spinta verso una corsa incontrollata che la porta all’autodistruzione”, spiegano gli autori dello studio.

Per validare i risultati, il gruppo di ricerca ha utilizzato modelli sperimentali avanzati, tra cui organoidi derivati direttamente dai pazienti, considerati oggi strumenti fondamentali della ricerca oncologica traslazionale perché riproducono fedelmente le caratteristiche biologiche del tumore umano.

I ricercatori hanno inoltre identificato nella proteina H2AX un potenziale biomarcatore utile per individuare i tumori maggiormente sensibili all’inibizione di WEE1.

Particolarmente promettente appare la combinazione tra l’inibizione di WEE1 e l’irinotecano, farmaco chemioterapico già utilizzato nella pratica clinica. Secondo lo studio, la chemioterapia aumenterebbe ulteriormente i danni al DNA, mentre il blocco di WEE1 impedirebbe alle cellule di ripararli.

Sebbene i primi inibitori di WEE1 abbiano mostrato limiti legati alla tossicità, sono attualmente in sviluppo molecole più selettive e meglio tollerate. L’obiettivo dei ricercatori è avviare future sperimentazioni cliniche dedicate ai pazienti che non rispondono più alle terapie anti-EGFR.

Per Anna Sapino, il lavoro conferma il ruolo strategico della ricerca traslazionale: “L’integrazione tra laboratorio e clinica permette di trasformare l’innovazione biologica in nuove opportunità terapeutiche concrete per i pazienti oncologici”.