Per anni, alcuni studi osservazionali avevano alimentato preoccupazioni sull'utilizzo del paracetamolo in gravidanza, ipotizzando un possibile nesso tra l'esposizione prenatale al farmaco e alterazioni del neurosviluppo nella prole. Una revisione sistematica con metanalisi ridimensiona oggi queste preoccupazioni, concludendo che l'assunzione del principio attivo in gestazione non si associa a un aumento del rischio di disturbo dello spettro autistico, ADHD o disabilità intellettiva.

Il paracetamolo mantiene un profilo di sicurezza più favorevole rispetto agli antinfiammatori non steroidei e agli oppioidi, ragione per cui figura come analgesico e antipiretico di prima scelta nelle linee guida per la gravidanza. L'accumulo di studi osservazionali che segnalavano associazioni con esiti neuroevolutivi aveva tuttavia generato incertezza clinica, spingendo ricercatori e pazienti a interrogarsi sull'opportunità di un uso così consolidato.

La nuova analisi ha riesaminato criticamente il corpus di evidenze disponibili, verificando la solidità delle associazioni precedentemente descritte attraverso approcci metodologici progressivamente più rigorosi. I risultati si sono dimostrati coerenti nelle analisi circoscritte agli studi con follow-up prolungato, a quelli caratterizzati da basso rischio di bias e, soprattutto, ai lavori che hanno adottato confronti tra fratelli. Questa rappresenta una strategia che riduce l'influenza dei fattori genetici e ambientali condivisi all'interno del nucleo familiare, considerata tra le più robuste per il controllo di fattori confondenti.

Secondo gli autori, gran parte delle associazioni riportate in precedenza trova spiegazione in variabili confondenti sistematicamente trascurate: le condizioni cliniche materne che motivano il ricorso al farmaco  (febbre, dolore, patologie preesistenti)  e la predisposizione genetica familiare rappresentano fattori in grado di distorcere i risultati degli studi osservazionali convenzionali, più vulnerabili a errori di classificazione dell'esposizione e a bias di memoria. Le ipotesi biologiche avanzate nel corso degli anni (stress ossidativo, perturbazioni endocrine, modificazioni epigenetiche) derivano prevalentemente da modelli sperimentali e non trovano riscontro in effetti clinicamente rilevanti nell'uomo.

Un elemento di particolare rilevanza pratica riguarda i rischi della mancata terapia: febbre e dolore non trattati in gravidanza sono associati a aborto spontaneo, anomalie congenite, parto pretermine e possibili ripercussioni sullo sviluppo fetale. Scoraggiare un utilizzo clinicamente appropriato del paracetamolo esporrebbe quindi le gestanti a rischi documentati e superiori a quelli ipotetici finora discussi.

Le conclusioni della metanalisi si allineano alle indicazioni delle principali autorità regolatorie e società scientifiche internazionali, che continuano a raccomandare il paracetamolo come trattamento di riferimento per dolore e febbre in gravidanza entro le indicazioni cliniche previste. Gli autori auspicano che studi futuri, basati su biomarcatori oggettivi dell'esposizione e su disegni sperimentali a minore rischio di confondimento, contribuiscano a chiarire definitivamente i possibili meccanismi biologici e a rafforzare ulteriormente la base di evidenze a supporto della sicurezza del farmaco.