Il lavoro mette in luce anche la diversa storia naturale delle mutazioni PIK3CA ed ESR1. PIK3CA tende a mutare in fase precoce ed è spesso stabile lungo l’evoluzione della neoplasia, risultando presente nel primitivo, nelle metastasi e nel ctDNA anche a distanza di tempo. ESR1, invece, muta di solito sotto la pressione delle terapie endocrine, soprattutto degli inibitori dell’aromatasi, generando cloni di resistenza che possono emergere più avanti nel percorso terapeutico e cambiare rapidamente fra le linee di trattamento. In pratica, una mutazione PIK3CA ad alto VAF può indicare un evento clonalmente radicato, mentre una mutazione ESR1 a basso VAF può rappresentare il clone che sta guidando la resistenza alla terapia in corso.

Dal punto di vista delle prove cliniche, Fusco e Malapelle ricordano che i principali trial prospettici hanno utilizzato lo stato mutazionale come biomarcatore di selezione, non valori soglia di VAF. Il messaggio operativo è che la presenza di una mutazione azionabile resta il requisito per attivare una determinata opzione, mentre il VAF può essere considerato un’informazione aggiuntiva, utile a comprendere burden clonale e dinamica, ma non sufficiente da solo a spostare l’indicazione.

Nel contesto reale, quando il referto mostra sia ESR1 sia PIK3CA mutati, gli autori invitano a una discussione multidisciplinare del risultato di ctDNA. Il patologo molecolare può aiutare a interpretare il referto, chiarire la solidità tecnica del dato e indicare eventuali fattori che possono avere influenzato il VAF, mentre l’oncologo integra queste informazioni con la storia di trattamenti, la rapidità di progressione, le comorbilità, la tossicità attesa e le preferenze del paziente. L’obiettivo è usare il liquid biopsy per rafforzare decisioni già basate su linee guida e trial, senza sovraccaricare il processo decisionale con confronti numerici tra VAF di geni diversi.

In sintesi, nel carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo metastatico, il liquid biopsy con ctDNA consente di monitorare mutazioni ESR1 e PIK3CA in modo dinamico e non invasivo, ma il valore percentuale di VAF va sempre interpretato alla luce del quadro clinico complessivo. Per oncologi e patologi, questo significa utilizzare il VAF come metrica di contesto, utile a descrivere la presenza della mutazione in quel campione di plasma, mantenendo però come cardine delle scelte terapeutiche lo stato mutazionale validato e un percorso decisionale condiviso all’interno del team.