Attualmente agonisti del recettore del GLP-1 come semaglutide e tirzepatide sono approvati per la perdita di peso negli adulti con indice di massa corporea (BMI) pari o superiore a 30, oppure con BMI pari o superiore a 27 in presenza di almeno una condizione correlata al peso, come　dislipidemia, ipertensione arteriosa, diabete di tipo 2 o una precedente malattia cardiovascolare. Restano invece esclusi coloro che hanno un　BMI compreso tra 25 e 26,9, valore che rientra comunque nella definizione di sovrappeso.

L'analisi su oltre 300 mila persone

La ricerca, definita dagli autori la prima nel suo genere, è stata coordinata da Karen Hvid, del　Copenhagen University Hospital di Herlev, in Danimarca. Gli studiosi hanno analizzato i dati di due grandi studi prospettici, la UK Biobank e il Copenhagen General Population Study (CGPS), coinvolgendo complessivamente 313.145 persone con sovrappeso, senza diagnosi di diabete o malattia coronarica all'inizio dell'osservazione. L'età mediana dei partecipanti era di 58 anni e circa la metà era costituita da donne. Il follow-up ha superato i dieci anni, arrivando fino a 18 anni nel CGPS e fino a 15 anni nella UK Biobank. Durante questo periodo, 23.134 partecipanti hanno sviluppato una forma di malattia coronarica, identificata attraverso diagnosi cliniche, infarto miocardico, interventi di rivascolarizzazione coronarica o morte cardiovascolare.

Il ruolo del colesterolo residuo e dell'infiammazione

L'attenzione dei ricercatori si è concentrata su due fattori associati al rischio cardiovascolare: il colesterolo residuo e l'infiammazione cronica di basso grado. Il primo riguarda la quota di colesterolo che non appartiene né alle lipoproteine HDL né alle LDL. Diversi studi hanno dimostrato che livelli elevati di questo parametro possono contribuire allo sviluppo della malattia aterosclerotica.

Anche un'infiammazione persistente ma di lieve entità è considerata un elemento chiave nei processi che favoriscono danni a carico dei vasi sanguigni e del cuore. Tra coloro che non risultavano eleggibili ai farmaci GLP-1, oltre il 90% aveva un BMI compreso tra 25 e 26,9. In questo gruppo, circa la metà presentava colesterolo residuo elevato, infiammazione di basso grado　oppure entrambe le condizioni.

Un rischio cardiaco simile a quello dei pazienti eleggibili

L'analisi ha evidenziato che i partecipanti non coperti dalle attuali indicazioni terapeutiche ma con alterazioni dei biomarcatori avevano una probabilità di sviluppare malattia coronarica sostanzialmente simile a quella osservata nei soggetti già candidati al trattamento farmacologico. In particolare, le persone con BMI tra 25 e 26,9, associate sia a colesterolo residuo elevato sia a infiammazione cronica lieve, presentavano un aumento del rischio cardiovascolare del 41% nello studio CGPS e del 47% nella UK Biobank rispetto ai soggetti con valori normali di entrambi i parametri. Numeri sovrapponibili a quelli osservati nei partecipanti che rientravano già nelle indicazioni per i farmaci GLP-1, il cui rischio risultava aumentato del 41% nel CGPS e del 35% nella UK Biobank.

Nuovi studi clinici per confermare le ipotesi

Commentando i risultati, la ricercatrice ha spiegato: «Sappiamo che gli agonisti del recettore del GLP-1 possono ridurre i livelli di　colesterolo, l'infiammazione　e il rischio di　infarto,　ictus　e altri eventi cardiovascolari. Abbiamo scoperto che circa la metà delle persone con un BMI compreso tra 25 e 26,9 presentava livelli di colesterolo e/o infiammazione tali da aumentare il rischio di problemi cardiaci. Questi pazienti mostravano un rischio di malattia coronarica simile a quello delle persone già eleggibili ai farmaci GLP-1 per la perdita di peso. Tuttavia, allo stato attuale, non riceverebbero questa prescrizione». E la conclusione degli autori, seppur prudente, diventa abbastanza chiara: «Il nostro studio fornisce argomenti a favore di un'estensione delle indicazioni terapeutiche a questo gruppo di pazienti. Sono ora necessari studi clinici dedicati per verificarlo».

Una possibile evoluzione nella prevenzione cardiovascolare

I risultati non suggeriscono un cambiamento immediato delle indicazioni terapeutiche, ma aprono il dibattito su una medicina sempre più orientata alla valutazione del rischio cardiovascolare individuale piuttosto che al solo indice di massa corporea. Se futuri trial confermeranno questi dati, l'identificazione di biomarcatori come colesterolo residuo e infiammazione cronica di basso grado potrebbe contribuire a individuare nuove categorie di persone candidate alle terapie con　GLP-1, con l'obiettivo di ridurre il peso delle　malattie cardiovascolari　nella popolazione.