Abstract

Nei pazienti che non raggiungono gli obiettivi di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) nonostante terapia con statine, la scelta di un trattamento aggiuntivo richiede di bilanciare efficacia, tollerabilità e praticabilità. Nel trial CORALreef AddOn, l’enlicitide, un inibitore orale della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), ha ridotto LDL-C in misura significativamente maggiore rispetto ad acido bempedoico, ezetimibe e alla loro associazione. Il risultato documenta un’elevata efficacia ipolipemizzante a breve termine, mentre il beneficio sugli eventi cardiovascolari deve ancora essere dimostrato.

L’ipercolesterolemia è caratterizzata dall’aumento delle lipoproteine plasmatiche contenenti apolipoproteina B (ApoB), in particolare delle lipoproteine a bassa densità. La loro componente lipidica principale, il colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), penetra e si accumula nella parete arteriosa, contribuendo alla ritenzione subendoteliale di particelle aterogene, alla risposta infiammatoria locale e alla progressiva formazione della placca. L’esposizione cumulativa a LDL-C costituisce pertanto un determinante causale della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).

La terapia con statine rappresenta il cardine della riduzione di LDL-C; tuttavia, una parte dei pazienti non raggiunge i target raccomandati nonostante trattamento ottimizzato, soprattutto in prevenzione secondaria o nei soggetti a rischio cardiovascolare elevato. In questi casi, l’intensificazione con farmaci non statinici può essere necessaria per ridurre ulteriormente il carico di lipoproteine aterogene e il rischio residuo. Ezetimibe e acido bempedoico sono alternative orali consolidate, ma il loro effetto aggiuntivo sull’LDL-C può non essere sufficiente quando è richiesto un abbattimento più marcato.

In questo contesto si colloca enlicitide decanoato, peptide macrociclico orale che inibisce la proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9). Interferendo con il legame tra PCSK9 e il recettore delle lipoproteine a bassa densità, ne limita la degradazione e favorisce la rimozione epatica di LDL-C. Il meccanismo è analogo a quello degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9, ma con somministrazione per via orale.

Lo studio CORALreef AddOn, di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e con comparatore attivo, ha incluso 301 adulti con ipercolesterolemia già in trattamento stabile con statine. Erano eleggibili pazienti con un precedente evento maggiore di malattia cardiovascolare aterosclerotica e LDL-C almeno pari a 55 mg/dL, oppure soggetti a rischio intermedio-alto di primo evento con LDL-C almeno pari a 70 mg/dL. I partecipanti sono stati assegnati per 56 giorni a enlicitide 20 mg/die, acido bempedoico 180 mg/die, ezetimibe 10 mg/die oppure all’associazione dei due farmaci.

L’endpoint primario era la variazione percentuale media di LDL-C dal basale al giorno 56. Gli endpoint secondari chiave, sottoposti a controllo della molteplicità, erano la variazione dell’apolipoproteina B (ApoB) e del colesterolo non legato alle lipoproteine ad alta densità (non-HDL-C). L’età media della popolazione era 64,4 anni, il 37,2% dei partecipanti era di sesso femminile e quasi tutti ricevevano statine di intensitàmoderata o elevata. Il 44,2% aveva già avuto un evento ASCVD maggiore; il completamento dello studio ha raggiunto il 99%.

Al giorno 56, enlicitide ha ridotto LDL-C del 64,6%, contro il 6,3% con acido bempedoico, il 27,8% con ezetimibe e il 36,5% con l’associazione acido bempedoico-ezetimibe. Il vantaggio di enlicitide è stato statisticamente significativo rispetto a ciascun comparatore: la differenza di riduzione è stata del 56,7% versus acido bempedoico, del 36,0% versus ezetimibe e del 28,1% versus associazione, in tutti i casi con P inferiore a 0,001. La massima riduzione di LDL-C è stata sostanzialmente raggiunta entro il giorno 21 e mantenuta fino alla fine del trattamento.

Il beneficio ha coinvolto anche altri indicatori del carico aterogeno. Enlicitide ha determinato una riduzione media di ApoB del 54,6% e del colesterolo non-HDL-C del 58,0%, risultando superiore a ogni comparatore per entrambi gli endpoint. Inoltre, l’81,2% dei pazienti trattati con enlicitide ha ottenuto una riduzione di LDL-C di almeno il 50% associata a valori inferiori a 70 mg/dL; il 78,2% ha raggiunto il medesimo calo percentuale con LDL-C inferiore a 55 mg/dL.

L’enlicitide si è associato anche a una diminuzione della lipoproteina(a) [Lp(a)], mentre tale parametro non si è ridotto nei gruppi trattati con acido bempedoico, ezetimibe o loro associazione. Tuttavia, Lp(a) e il raggiungimento dei target lipidici costituivano endpoint secondari non sottoposti a controllo della molteplicità: si tratta quindi di risultati di supporto, non conclusivi sul piano inferenziale. Il profilo di tollerabilità a breve termine è apparso simile tra i quattro bracci: almeno un evento avverso (EA) è stato riportato dal 40% dei partecipanti trattati con enlicitide, dal 38% con acido bempedoico, dal 36% con ezetimibe e dal 45% con l’associazione. Le interruzioni dovute a EA sono state infrequenti, pari al 2% con enlicitide; non sono stati registrati decessi, criteri protocollari di potenziale danno epatico indotto da farmaci, né nuova insorgenza o peggioramento del diabete.

La lettura dei dati richiede comunque prudenza. La durata del trattamento è stata limitata a 56 giorni e il campione, composto da 301 persone, non consente una valutazione robusta degli eventi avversi rari o della sicurezza comparativa nel lungo periodo. Inoltre, la popolazione era prevalentemente più anziana e bianca, con possibili limiti di trasferibilità. La risposta all’acido bempedoico in monoterapia è risultata inferiore alle attese e potrebbe avere amplificato il confronto, sebbene la riduzione ottenuta con la combinazione acido bempedoico-ezetimibe sia stata coerente con studi precedenti.

L’enlicitide orale emerge dunque come candidato rilevante per l’intensificazione della terapia ipolipemizzante oltre le statine, soprattutto quando è necessario un abbattimento marcato di LDL-C. Resta però necessario dimostrare che l’effetto sui parametri lipidici si traduca in una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori; questa è la finalità dello studio CORALreef Outcomes, attualmente in corso.

Referenze:

Catapano AL, Mikhailova E, Navar AM, Banka P, Corral P, Saxena M, et al.; CORALreef AddOn Investigators. Oral PCSK9 inhibitor enlicitide versus oral nonstatin therapies: a phase 3 randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol. 2026;88(3):340-352. doi:10.1016/j.jacc.2026.03.036.