Il risultato riguarda un endpoint composito che comprende infarto non fatale, ictus non fatale e morte per qualsiasi causa. Una differenza importante, che tuttavia non autorizza a concludere che sia l'interruzione del farmaco a provocare direttamente gli eventi. Lo studio è infatti osservazionale e i ricercatori non disponevano delle informazioni necessarie per stabilire perché alcuni pazienti avessero sospeso il trattamento.
Oltre 80mila pazienti seguiti nella pratica clinica
La ricerca, coordinata da Antonio Ceriello, ricercatore dell'IRCCS MultiMedica di Milano e past president AMD, ha utilizzato le cartelle cliniche elettroniche raccolte negli Annali AMD da oltre 300 centri diabetologici italiani tra il 2004 e il 2024. Sono state individuate oltre 80.000 persone con diabete di tipo 2, senza precedenti malattie cardiovascolari diagnosticate, che avevano iniziato una terapia con agonisti recettoriali del GLP-1.
Chi ha mantenuto il trattamento lo ha assunto mediamente per quasi tre anni, mentre la durata media della terapia tra coloro che l'hanno interrotta è stata di poco superiore a un anno. Il confronto ha evidenziato un'incidenza dell'endpoint composito di circa quattro eventi per 100 persone-anno nel gruppo che aveva sospeso il trattamento, contro circa due nel gruppo che lo aveva proseguito.
Ancora più marcata la differenza nella mortalità per tutte le cause: 2,2 decessi per 100 persone-anno tra chi aveva interrotto la terapia, rispetto a 0,5 tra chi l'aveva continuata. Gli stessi autori sottolineano, però, che è improbabile attribuire una differenza di questa entità alla sola sospensione del farmaco. Il risultato potrebbe riflettere anche condizioni cliniche preesistenti o altri fattori non adeguatamente documentati.
Perché la continuità terapeutica conta
Gli agonisti recettoriali del GLP-1 hanno assunto un ruolo crescente nel trattamento del diabete di tipo 2, grazie agli effetti sul controllo glicemico e sul peso corporeo e ai benefici cardiovascolari dimostrati per alcuni farmaci della classe. La loro efficacia, tuttavia, pone anche una questione pratica: come mantenere nel tempo un trattamento destinato spesso a protrarsi per anni?
Secondo quanto ricordato dai ricercatori, fino alla metà dei pazienti può interrompere la terapia entro il primo anno. La sospensione può accompagnarsi a recupero ponderale e peggioramento di alcuni parametri cardiometabolici, ma non era chiaro se fosse associata anche a un aumento degli eventi cardiovascolari maggiori e della mortalità.
"Sebbene la sospensione dei GLP-1RA sia associata a un aumento di peso e al peggioramento di diversi fattori di rischio cardiometabolico, come i livelli di glicemia e la pressione arteriosa, non era ancora chiaro se interrompere la terapia aumenti il rischio di eventi cardiovascolari e morte rispetto alla sua prosecuzione", osserva Ceriello.
Un elemento interessante dell'analisi è che le variazioni di peso, glicemia e pressione arteriosa dopo l'interruzione sono risultate relativamente contenute e non sembrano sufficienti, da sole, a spiegare la differenza negli esiti osservati. Inoltre, tra i pazienti che avevano sospeso la terapia, l'associazione con gli eventi avversi è risultata più marcata nelle persone con obesità rispetto a quelle senza obesità.
Il limite decisivo: perché i pazienti interrompono?
È qui che si concentra il principale interrogativo dello studio. I ricercatori non conoscevano le ragioni della sospensione: potrebbero essere intervenuti effetti indesiderati, difficoltà economiche o un peggioramento delle condizioni generali, comprese situazioni di fragilità o malattie concomitanti. Si tratta però di possibili spiegazioni, non di motivazioni effettivamente documentate.
La sospensione potrebbe quindi contribuire al rischio osservato, ma potrebbe anche essere un segnale di pazienti già più vulnerabili. Distinguere queste due possibilità è essenziale prima di attribuire all'interruzione un effetto diretto sulla prognosi.
"Questi risultati sollevano una questione importante: che cosa succede quando si interrompe il trattamento con GLP-1RA? È un quesito che merita di essere approfondito e che pone il tema di come garantire la continuità del trattamento nel tempo", sottolinea Ceriello.
I risultati, inoltre, riguardano persone con diabete di tipo 2 senza malattie cardiovascolari già diagnosticate e non possono essere automaticamente estesi a chi utilizza questi farmaci per l'obesità in assenza di diabete. Nell'analisi non era compresa neppure la tirzepatide, che non era disponibile nel periodo considerato.
Per il medico, il messaggio non è che interrompere un GLP-1 provochi necessariamente un infarto o un ictus. È piuttosto che la continuità del trattamento merita di essere considerata una componente importante della gestione clinica, insieme all'efficacia, alla tollerabilità e alle condizioni individuali del paziente. Lo studio non fornisce una nuova regola prescrittiva, ma rende più concreta una domanda destinata ad accompagnare l'impiego crescente di questi farmaci: come preservarne i benefici nel lungo periodo, e che cosa accade quando la terapia viene meno?
